血管內(nèi)皮生長因子及其表達(dá)調(diào)控

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1、血管內(nèi)皮生長因子及其表達(dá)調(diào)控【關(guān)鍵詞】調(diào)控　　【摘要】血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）特異性的促血管再生作用使其在臨床應(yīng)用有重要意義。本文對VEGF的分子生物學(xué)特性、對機(jī)體的作用、表達(dá)及生成的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述，并展望其臨床應(yīng)用?！　　娟P(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮生長因子；表達(dá)；調(diào)控　　血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是1989年由Ferrara等在牛垂體濾泡星形膠質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)液中分離純化出來的,是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子,也是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈的增加血管通透性物質(zhì)之一［1］?！　?VEGF的生物學(xué)特性　　1.1VEGF的基因編碼及種類人的VE

2、GF基因位于染色體的6p21.3,編碼VEGF的基因長14kb,由8個外顯子和7個內(nèi)含子交替組成。VEGF基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄水平的剪切,可以產(chǎn)生5種不同的轉(zhuǎn)錄子,即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121?！　?.2VEGF的受體VEGF通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前已在血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上檢出兩種具有與VEGF高度特異結(jié)合的受體：flt1（fms-likelyrosinekinase）和flk1（fetalliverkinase，亦稱KDR），屬于Ⅲ型酪氨酸受體，另外flt4也被確認(rèn)為是

3、VEGF受體，其跨膜蛋白胞外區(qū)有7個類似免疫球蛋白功能區(qū)，但VEGF對flt4特異性不高?！　?.3VEGF的分布VEGF在一般正常成人和動物中一般表達(dá)水平較低。一些代謝旺盛、血供豐富的組織VEGF表達(dá)水平略高。在一些病理情況下可以過度表達(dá)?！　?.4VEGF的生物學(xué)作用　　1.4.1細(xì)胞質(zhì)的鈣聚集作用VEGF選擇性地、直接作用于flt1和flk1兩種受體上后，最先看到的生物學(xué)效應(yīng)是細(xì)胞質(zhì)的鈣離子增加，幾秒鐘之內(nèi)可使鈣離子濃度升高4倍以上?！　?.4.2促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖flk1是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，選擇性地、直接

4、作用于flt1和flk1兩種受體，能誘導(dǎo)單核細(xì)胞生長。這主要是VEGF對血管內(nèi)皮的生長刺激和趨化作用所致?！　?.4.3誘導(dǎo)血管生成血管生成是原始血管叢或已存在的血管經(jīng)芽生或其他方式形成新管的過程。VEGF是特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、調(diào)節(jié)血管生成的因子并可獨(dú)自誘導(dǎo)新生血管形成?！　?.4.4增加血管通透性VEGF具有很強(qiáng)的增加血管通透性的作用，主要增加毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈的通透性，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈增加血管通透性的物質(zhì)之一。研究表明，其增加血管通透性是通過增加內(nèi)皮細(xì)胞的間隙實(shí)現(xiàn)的?！　?.4.5血管保護(hù)作用（1）抗

5、血栓形成作用：VEGF能保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，維持內(nèi)皮細(xì)胞的正常生理功能，從而避免觸發(fā)內(nèi)源性或外源性凝血途徑；增加一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）的生成，NO可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），增高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，抑制血小板凝集、黏附。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF還可增加絲氨酸蛋白酶、纖維蛋白溶解酶、尿激酶和組織型纖溶酶原激活物的表達(dá)和活性，這些酶可使血漿酶原成為關(guān)鍵性的血栓溶解酶――血漿酶，從而發(fā)揮抗血栓形成的作用。（2）抑制血管平滑肌細(xì)胞（SMC）的過度生長：VEGF可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO和PGI2，而NO和PGI2有

6、對抗SMC分裂的作用，研究發(fā)現(xiàn)，H2O2能促進(jìn)SMC增生，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，VEGF可拮抗H2O2作用，抑制SMC增生，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。（3）抗內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡：VEGF可通過以下幾種途徑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞：①誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2和A-1的表達(dá)；②誘導(dǎo)產(chǎn)生存活蛋白（survivin）和X-連鎖凋亡抑制蛋白（X-linkedinhibitorofapoptosisprotEin，XIAP）抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；③引起衰變加速因子（decayacceleratingfactor，DAF）表達(dá)上調(diào)，使內(nèi)皮細(xì)胞免受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷。（4）

7、抗炎：炎癥是以循環(huán)血白細(xì)胞和血漿蛋白滲出到組織損傷部位為特征的防御反應(yīng)，而白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮表面是其趨化游走、穿過血管壁而進(jìn)入炎癥灶的始動環(huán)節(jié)。VEGF可使白細(xì)胞和內(nèi)皮之間的作用減弱，具有抗炎癥的效應(yīng)。（5）改變細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）：VEGF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物及纖溶酶原激活物抑制劑-1，還可以誘導(dǎo)組織因子、基質(zhì)膠原酶等在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，激發(fā)VⅢ因子從內(nèi)皮細(xì)胞釋放。這些作用可以改變細(xì)胞外基質(zhì)，有利于血管以出芽方式向周圍生長［2,3］。　　2VEGF的調(diào)控　　2.1缺氧及缺氧誘導(dǎo)因子缺氧可通過控制基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)

8、VEGF基因表達(dá)。缺氧條件下，VEGFmRNA明顯增加。另外，缺氧情況下，細(xì)胞會產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1），VEGF基因s’端啟動子中有一28kb的增強(qiáng)子片段，內(nèi)含缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）結(jié)合位點(diǎn)，該片段與缺氧時(shí)VEGF基因轉(zhuǎn)錄率增加有關(guān)。HIF-1與相應(yīng)的DNA結(jié)合，進(jìn)而激活了HIF-1a羧