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1、多重耐藥的鮑曼不動桿菌治療探索石巖劉大為教授中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院加強醫(yī)療科隨著抗生素的廣泛應(yīng)用,細(xì)菌耐藥問題日趨嚴(yán)重。其中，不動桿菌對抗生素的敏感性發(fā)生了巨大的變化，出現(xiàn)了多重耐藥株（MDR），因其表現(xiàn)出高度的耐藥性，我們可能面臨著無藥可治的局面，故而這一問題引起了廣泛的關(guān)注。本篇僅就其耐藥發(fā)展趨勢、治療選擇及面臨的問題進行探討。不動桿菌耐藥發(fā)展趨勢不動桿菌屬是一種非發(fā)酵糖的革蘭陰性桿菌,其中鮑曼不動桿菌是最常見的條件致病菌,它廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境中，在高危人群中可引發(fā)嚴(yán)重的感染。同時不動桿菌屬耐藥機制復(fù)雜，易
2、表現(xiàn)為多重耐藥性,又因其生命力強,可長期在醫(yī)院內(nèi)定植，易造成感染的爆發(fā)流行，故人們更加關(guān)注該菌的耐藥趨勢及引發(fā)的感染。自1991年紐約首次爆發(fā)多重耐藥的鮑曼不動桿菌（MDR-Ab）感染后,該菌的耐藥日益嚴(yán)重。2000年，來自SENTRY的調(diào)查顯示，該菌對一線藥物碳青霉烯類的耐藥率從2%上升至46%～54%[1]。這一事件成為全球性的標(biāo)志事件。此后該菌的耐藥性仍在飛速進展，1998年臺灣國立大學(xué)醫(yī)院分離出對目前常規(guī)檢測的藥物全耐藥的不動桿菌，稱之為泛耐藥菌（PDR-Ab）。自此這一菌株在全球迅速增加。該菌的耐藥并非偶然，它與細(xì)菌耐藥
3、變遷的總體趨勢一致。目前研究認(rèn)為獲得MDR-Ab感染的危險因素主要與患者病情嚴(yán)重程度、治療干預(yù)強度、免疫力、基礎(chǔ)心肺功能、接受多種侵襲性操作、機械通氣、廣譜抗生素使用等有關(guān)，這些決定了它在院內(nèi)的分布以ICU、血液、移植、燒傷等病房多見。它主要引起醫(yī)院獲得性肺炎尤其是呼吸機相關(guān)性肺炎、菌血癥、尿路感染、腦膜炎等，其中在機械通氣患者中引起的下呼吸道感染已越來越受臨床的關(guān)注。該菌耐藥變遷的重要意義在于:對碳青霉烯類的耐藥將意味著同時對多種抗生素耐藥。不僅如此，隨著PDR-Ab的出現(xiàn)，將有可能把我們真正推向無藥可治的地步[2-4]，故近年
4、來掀起了如何應(yīng)對這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)的熱潮。所謂多重耐藥株，是指對常用的7類抗假單胞菌的抗生素（包括:抗假單孢的青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、四環(huán)素類、磺胺類）中的至少5類耐藥的菌株。而泛耐藥株（PDR）則是對上述7類抗生素全耐藥的菌株，它是MDR中的特殊類型。MDR-Ab的治療——含舒巴坦的制劑MDR-Ab，尤其是對碳青霉烯類耐藥的不動桿菌(CR-Ab)往往對含舒巴坦的制劑敏感，這與細(xì)菌的耐藥機制有關(guān)。因其產(chǎn)生多種水解酶是主要的機制，針對此，舒巴坦與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類不同，它可以直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白P
5、BP2，從而顯示出它對不動桿菌的獨特殺菌作用[5-7]。同時它可以抑制細(xì)菌產(chǎn)生的多種β-內(nèi)酰胺酶（TEM1、TEM2、SHV1等）和多數(shù)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），以此應(yīng)對多種水解酶耐藥。不動桿菌耐藥變遷的重要意義在于:對碳青霉烯類的耐藥將意味著同時對多種抗生素耐藥。不僅如此，隨著泛耐藥菌的出現(xiàn)，將有可能把我們真正推向無藥可治的地步。不僅理論如此，自1996年起一系列的臨床研究都證實了含舒巴坦的制劑對MDR-Ab（尤其是對CR-Ab）的治療作用。無論是對傷口、呼吸道、泌尿系感染[8]，還是嚴(yán)重的菌血癥[9]、腦膜炎[10]，
6、都收到了滿意的效果，總體治愈率>80%，而且使用舒巴坦單藥和復(fù)方制劑間無差異，從而確立了舒巴坦在治療該菌中的關(guān)鍵作用。目前推薦對MDR-Ab可經(jīng)驗選用舒巴坦復(fù)方制劑。尤其是在重癥患者及該菌株高發(fā)區(qū)域，經(jīng)驗性選擇氨芐西林/舒巴坦可以顯著降低死亡率[11]。PDR-Ab的治療1．老藥新用，新藥研發(fā)上述針對MDR-Ab的治療，關(guān)鍵之處在于還存在體外敏感的藥物，但對于PDR-Ab，我們應(yīng)如何治療呢？目前有益的探索主要是針對耐藥機制中的低通透性及泵出機制。相關(guān)的研究一方面選擇傳統(tǒng)的多粘菌素E(Colistin)及米諾環(huán)素類，因其主要作用于細(xì)
7、菌細(xì)胞膜，有強的藥物通透性，可產(chǎn)生慢效殺菌作用;另一方面是新近研發(fā)的新型四環(huán)素類，替加環(huán)素（tigecycline），因其可以克服所有的泵出機制，故在抗生素攝入減少引起的耐藥中效果顯著[12-14]。相關(guān)研究似乎給我們帶來了一線希望，但仔細(xì)分析后不難發(fā)現(xiàn):應(yīng)用粘菌素類副作用大，腎功能衰竭的發(fā)生率在腎功能正常者為27%，在原有腎功能不全者中發(fā)生率為58%[12]，限制了臨床使用。不僅如此，它對于肺炎的顯效率明顯低于泌尿系、血行性感染（25%vs.80%），而肺炎又是最常見的感染部位，可見該藥無論就療效還是副作用都不甚滿意。四環(huán)素類及
8、其衍生物盡管取得了較好的療效[13]，但研究樣本量小，需要進一步證實;替加環(huán)素這一新藥似乎最有潛力[14]，但同樣因樣本量小、尚未上市，而限制了其應(yīng)用，但是，隨著應(yīng)用的廣泛，勢必將再度面臨耐藥的產(chǎn)生。所以對于泛耐藥菌株，我們一方面需繼續(xù)積累多西環(huán)素
