肝衰竭機(jī)制及治療進(jìn)展ppt課件

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1、肝衰竭機(jī)制及治療進(jìn)展肝衰竭（liverfailure,LF）肝衰竭一、肝細(xì)胞死亡的發(fā)生機(jī)制肝細(xì)胞死亡超過了肝臟的再生能力，即會發(fā)生肝衰竭經(jīng)典的肝細(xì)胞死亡模式分為兩類，即壞死與凋亡壞死往往繼發(fā)于各種肝損傷所導(dǎo)致的ATP耗竭，細(xì)胞腫脹溶解，導(dǎo)致胞內(nèi)容物的釋放和繼發(fā)性炎癥反應(yīng)的發(fā)生凋亡為ATP依賴的程序性細(xì)胞死亡方式，其細(xì)胞因皺縮而獨立出來，染色質(zhì)固縮，DNA斷裂成規(guī)律性片段，并被胞膜包繞形成凋亡小體，后者可由鄰近巨噬細(xì)胞吞噬，以最大限度的減輕細(xì)胞內(nèi)容物的滲漏和炎癥反應(yīng)肝臟病理中我們可以觀察到肝細(xì)胞的壞死與凋亡是并存的。研究證據(jù)提出新的觀點，壞死與凋亡是源于相同啟動因素和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的不同的

2、細(xì)胞死亡方式，這一過程被命名為壞死性凋亡。肝衰竭細(xì)胞腫脹是壞死早期最為顯著的特征在ATP耗竭后，肝細(xì)胞骨架蛋白的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促成漿膜大泡的形成。隨即出現(xiàn)以線粒體去極化、溶酶體破裂、雙向陰離子熒光團(tuán)泄漏及漿膜大泡腫脹加劇為特征的亞穩(wěn)態(tài)。該狀態(tài)持續(xù)幾分鐘后漿膜大泡破裂，導(dǎo)致漿膜滲透壓屏障不可逆的損傷，各種跨膜電子、離子梯度的斷裂，以及溶質(zhì)酶和代謝中間產(chǎn)物的滲漏，最終細(xì)胞失去活性病因傳統(tǒng)治療一、內(nèi)科綜合治療(抗病毒治療)二、免疫調(diào)節(jié)治療三、并發(fā)癥的治療治療現(xiàn)狀一、人工肝二、肝移植三、細(xì)胞治療我科治療現(xiàn)狀1998~2004年我科肝衰竭治療效果情況我科治療現(xiàn)狀1998~2004我科治療肝衰

3、竭的有效率（治愈率+好轉(zhuǎn)率）Newstrategy乙肝肝衰竭的時相分層治療新策略2008年策略簡介以肝臟為主體對象的肝衰竭時相分層治療新策略以肝外臟器為主題對象的并發(fā)癥干預(yù)新策略層次觀點病因治療層面：全程監(jiān)控——抗病毒病理生理層面：以控制過激的免疫攻擊為基礎(chǔ)，以肝細(xì)胞修復(fù)治療（干細(xì)胞移植）為終極目標(biāo)，并輔以肝外臟器的穩(wěn)定治療。研究方案肝臟免疫指標(biāo)檢測與干預(yù)治療病情檔案、隨訪門診、“三庫”人工肝干細(xì)胞臨床研究腸道微生態(tài)臨床研究內(nèi)毒素研究肝外臟器對癥支持抗病毒腸道微生態(tài)、內(nèi)毒素機(jī)制研究動物模型（實驗基礎(chǔ)）創(chuàng)新點本項目在國內(nèi)外:首次宏觀、全面的對乙肝肝衰竭的病程進(jìn)行監(jiān)控和處理。從觀念上更新乙

4、肝治療的策略與方法。上升前期上升期平臺期終末期（肝移植/死亡）恢復(fù)期TBIL時間抗病毒治療干細(xì)胞治療免疫治療以肝臟為主體對象的肝衰竭時相新觀點慢性肝衰竭上升期三重打擊學(xué)說第一重打擊–免疫損傷以CTL為中心的細(xì)胞免疫：免疫效應(yīng)細(xì)胞，CD8+CTL；靶抗原，HBcAg、HBeAg、pre-S1、S2I類MHC分子。肝細(xì)胞凋亡途徑：穿孔素顆粒酶系統(tǒng)；Fas系統(tǒng)；TNF系統(tǒng)；TRAIL。第一重打擊–免疫損傷盡管TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑已被闡明，但其是否與Fas-L、TNF-α途徑一樣在急性肝衰竭的疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用尚不明確體內(nèi)外研究表明正常肝細(xì)胞對于TRAIL介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)耐受，而慢

5、性病毒感染、脂肪變性及毒性物質(zhì)的刺激卻可上調(diào)肝細(xì)胞TRAIL的表達(dá)，進(jìn)而通過TRAIL配體/受體系統(tǒng)特異性清除病毒感染的肝細(xì)胞或肝癌細(xì)胞TRAIL配體/受體途徑對于肝細(xì)胞選擇性誘導(dǎo)凋亡的作用為病毒性肝炎與肝膽管系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供了潛在的治療靶點。第一重打擊–免疫損傷持續(xù)的HBV復(fù)制嚴(yán)重?fù)p傷了病毒特異性T細(xì)胞功能，包括增殖和分泌細(xì)胞因子IL-2、IFN-r和INF-a的能力。這種T細(xì)胞的功能損傷稱之為功能耗竭(exhausition)，可能與抗原提呈細(xì)胞（主要是DC）功能低下、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（RegulatoryTcells，Tregs）增多以及抑制性受體的高表達(dá)有關(guān)。CD28家族的程

6、序性死亡受體1（PD-1）分子可作為這些功能耗竭的T細(xì)胞重要標(biāo)志。ZhangZetal.JHepatol2007，47：751-759XuDPetal.JImmunol,2006,177(13):739-747ChenLetal.NatRevImmunol,2004,4(5):336-347中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第一重打擊–免疫損傷缺乏PD-1表達(dá)將會失去對T細(xì)胞反應(yīng)過強(qiáng)的控制，從而誘發(fā)免疫病理損傷，促進(jìn)急性肝衰竭的發(fā)生。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第一重打擊–免疫損傷RadziewiczHetal.Gastroenterology,2008,134(7):2168-2171當(dāng)肝臟炎性反應(yīng)輕微時

7、，肝內(nèi)T細(xì)胞低表達(dá)PD-1，同時肝細(xì)胞也低表達(dá)PD-L1，這樣TCR信號可誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生正常的免疫應(yīng)答。當(dāng)肝臟炎性反應(yīng)增強(qiáng)時，肝內(nèi)增強(qiáng)的PD-1/PD-L1信號途徑就會抑制并損傷T細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)肝臟炎性反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)時，肝內(nèi)的PD-1/PD-L1信號途徑就會提高反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡敏感性，從而抑制免疫應(yīng)答。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第一重打擊–免疫損傷RadziewiczHetal.Gastroenterology,2008,134(7):2168-217