資源描述：
《他唑巴坦報(bào)告》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、他唑巴坦及其中間體合成研宄進(jìn)展報(bào)告一、小組成員馮冬萍胡婷占堅(jiān)周凱周良華二、報(bào)告摘要他唑巴坦是一種新型P-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有很強(qiáng)的抑酶活性。報(bào)告綜述了近些年來國內(nèi)外對(duì)于他唑巴坦及其中間體的合成研究進(jìn)展，并對(duì)各種反應(yīng)方法進(jìn)行了比較和總結(jié)。三、藥物簡(jiǎn)介他噸巴坦(tazobactam)是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑?；瘜W(xué)名3a-甲基-7-氧代-3(3-(1H-1,2,3,-三唑-1-亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［3.2.0］庚烷-2or羧酸4,4-二氧化物，其最早由HallT.W:d等人從6-氨基青霉烷酸(6-ami
2、nopenicillianicaicd,6-APA)出發(fā)制得，它的結(jié)構(gòu)是在舒巴坦的基礎(chǔ)上增加一個(gè)三氮唑環(huán)，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有穩(wěn)定性高、活性低、毒性低、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法國上市，用于治療多種細(xì)菌感染。他唑巴坦的結(jié)構(gòu)、合成方法他唑巴坦的合成根據(jù)所采用的原料不同，主要有三條合成路線，分別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基青霉烷酸(6-APA)為起始原料。他唑巴坦及其中間體合成研宄進(jìn)展報(bào)告一、小組成員馮冬萍胡婷占堅(jiān)周凱周良華二、報(bào)告摘要他唑
3、巴坦是一種新型P-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有很強(qiáng)的抑酶活性。報(bào)告綜述了近些年來國內(nèi)外對(duì)于他唑巴坦及其中間體的合成研究進(jìn)展，并對(duì)各種反應(yīng)方法進(jìn)行了比較和總結(jié)。三、藥物簡(jiǎn)介他噸巴坦(tazobactam)是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑?；瘜W(xué)名3a-甲基-7-氧代-3(3-(1H-1,2,3,-三唑-1-亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［3.2.0］庚烷-2or羧酸4,4-二氧化物，其最早由HallT.W:d等人從6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillianicaicd,6-APA)出發(fā)制得，它的結(jié)構(gòu)是在舒巴坦的基礎(chǔ)
4、上增加一個(gè)三氮唑環(huán)，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有穩(wěn)定性高、活性低、毒性低、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法國上市，用于治療多種細(xì)菌感染。他唑巴坦的結(jié)構(gòu)、合成方法他唑巴坦的合成根據(jù)所采用的原料不同，主要有三條合成路線，分別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基青霉烷酸(6-APA)為起始原料。1、他唑巴坦的合成方法他唑巴坦的合成根據(jù)所采用的原料不同，主要有三條合成路線，分別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基青霉烷酸(6-APA)為起始原料。1.1以舒巴坦為原料圖
5、1.10nQ、.0PH3CH；C00H有人采用舒巴坦為原料，經(jīng)疊氮化、保護(hù)、環(huán)合和脫保護(hù)合成他唑巴坦(見圖1.1)。這條路線主要存在以下兩個(gè)缺點(diǎn)：(1)原料價(jià)格高，舒巴坦是以6-APA為原料，經(jīng)重氮化、氧化，氫解、脫溴等幾步反應(yīng)制得的，收率僅為40%多，市場(chǎng)上以原料藥形式出售，價(jià)格較高。(2)甲基的直接疊氮化反應(yīng)難于發(fā)生，產(chǎn)率很低，是制約本合成路線的關(guān)鍵所在。鄰位的硫己被完全氧化且甲基上沒有其它取代基的情況下，疊氮化反應(yīng)是非常困難的。因此，這條路線只能作為理論研究豐富他唑巴坦的合成方法，并不能用于實(shí)際生產(chǎn)中去。1.2以青霉素G鉀鹽為原料Mic
6、etichR.G和MaitiS.N等人1986年報(bào)道了以青霉素G鉀鹽為原料合成他唑巴坦的合成路線［3’4］，這條合成路線除前四步反應(yīng)外，其余步驟與以6-APA為原料的合成路線完全吻合。其前四步(見圖1.2):pwvcocmCook圖1.2此路線優(yōu)點(diǎn)在于青霉素G鉀鹽相對(duì)于6-氨基青霉烷酸價(jià)格便宜的多，缺點(diǎn)在于它同樣使用了危險(xiǎn)易爆的物質(zhì)和在親核取代反應(yīng)中生成了六元環(huán)異構(gòu)化副產(chǎn)物，總收率與前法相當(dāng)。1.3以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料以6-氨基青霉焼酸(6-aminopenicillianicacid,6-APA)為原料合成他唑巴坦的研究最
7、為活躍，HallT.W.等人提出以6-氨基青霉烷酸法制得［1］，目前國外工業(yè)化生產(chǎn)他唑巴坦的工藝路線大多以其為起始原料。工業(yè)上以6-APA為原料合成他唑巴坦的路線大致存兩條［25］，但它們只是在前幾步反應(yīng)的溴化深度；反應(yīng)的先后次序略有不同，其路線總結(jié)如圖1.3:BrHC03H(tOOHBr2
8、NaNO2Br,ch2n3^OOR^COOR"tOOR6-APA》COOHNaBrNaNO>HU。CHoCC^H7n_A"tOOH^OOR:H3々COOR。辦一。%00H^OORztOORI"tOORKMnO4V°Wracetylene!00ojzQ^
9、h1-^V口x:h3’’tOOM圖1.32、關(guān)于他唑巴坦中間產(chǎn)物的合成2.12p-三唑甲基青霉烷酸酯的合成2p-三唑中基青霉烷酸酯是他唑巴坦合成過程中最關(guān)鍵的一步中
