微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在胃癌發(fā)生中的作用

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1、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在胃癌發(fā)生中的作用摘要:胃癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，涉及一系列遺傳學(xué)改變，包括癌基因的激活及抑癌基因的失活。近年來對微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的研究為胃癌發(fā)生的分子學(xué)研究開辟了新途徑。研究表明，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性可能是胃癌發(fā)生過程中一個新發(fā)現(xiàn)的重要機制。胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，涉及一系列遺傳學(xué)改變，包括癌基因的激活及抑癌基因的失活。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability,MSI）在胃癌的發(fā)生中起著十分重要的作用?！　?微衛(wèi)星不穩(wěn)定性及其檢測方法微衛(wèi)

2、星體是由2～6個核苷酸，其中包括胞嘧啶-腺嘌呤（cytosine-adenine,cA）二核苷酸組成的，具有高度多態(tài)性的簡單串聯(lián)式的DNA重復(fù)序列。廣泛存在于人類基因組中，約有50000至100000個，呈穩(wěn)定性遺傳，具有低遺傳突變率的特點[1]。當(dāng)一些癌癥病人DNA復(fù)制時，這些核苷酸片段在微衛(wèi)星位點上插入或缺失，導(dǎo)致重復(fù)單位長度的變化。MSI即指由于復(fù)制錯誤引起的重復(fù)單位長度的變化，故又稱復(fù)制錯誤（replicationerrors,RER）陽性表現(xiàn)。近來分子細胞生物學(xué)的研究表明，基因的不穩(wěn)定性是人類癌癥多步驟發(fā)生過程中最重要的

3、環(huán)節(jié)，被認為能增加正常突變速率及導(dǎo)致癌基因及抑癌基因的突變[1]。事實上，MSI是遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（Hereditarynonpolysiscolorectalcancer,HNPCC）的特點，并由于四種DNA錯配修復(fù)基因（mismatchrepairgene）如hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2突變所致[2]。MSI陽性要求至少一個位點有基因不穩(wěn)定性表現(xiàn)，而RER陽性目前尚無公認的標準。Laura等[3]將RER陽性定義為至少兩個位點具有MSI表現(xiàn)，Nuno等[4]將RER陽性定義為至少一個位點具有MSI表現(xiàn)。

4、有人建議[5]，RER陽性應(yīng)指被檢測的微衛(wèi)星位點中至少29%具有MSI，低于29%的則稱為低頻率MSI。微衛(wèi)星序列可通過放射性PCR技術(shù)檢測。放射性PCR技術(shù)為傳統(tǒng)的微衛(wèi)星序列檢測方法，它通過將每個位點的擴增引物用放射性同位素進行標記，然后置入RER復(fù)性膠上進行電泳，再進行放射性自顯影。近年來，自動熒光PCR技術(shù)得到發(fā)展，它具有簡便、快速及非放射性的優(yōu)點[6]。通過將每個位點的擴增引物用兩種不同的熒光染料（紅、藍）進行標記：紅色引物標記腫瘤，藍色引物標記正常組織。然后將兩種不同組織的擴增產(chǎn)物置入同一凝膠進行電泳。再利用計算機對電泳

5、表面進行分析，從而精確自動地計算出每種熒光產(chǎn)物的長度和大小?！　?微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的發(fā)生及其致癌機制由于研究對象的范圍及數(shù)量、選擇的微衛(wèi)星位點及數(shù)目的差異，不同作者對突變表型的定義不同，故目前東西方關(guān)于胃癌中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的研究存在爭議。近期研究表明，MSI參與了胃癌的發(fā)生。國外報道MSI的發(fā)生率在16.0%～38.6%之間[7,8]。日本首先報道了MSI在胃癌發(fā)生中的作用。Han等[7]采用放射性PCR技術(shù)檢測了D2S136和TP53兩個微衛(wèi)星位點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)57例散發(fā)性胃癌中22例MSI陽性，MSI陽性率為38.6%。Nakash

6、ima等[8]報道25例胃癌中4例MSI陽性，MSI陽性率為16.0%?！　?.1MSI與胃癌家族史nbsp;MSI與胃癌家族史之間的關(guān)系目前有爭論。Chong等[9]研究了76例胃癌患者，25例MSI陽性患者中12例具有胃癌家族史，而51例MSI陰性患者中26例具有胃癌家庭史，故MSI陽性和家族史之間沒有顯著的聯(lián)系（P＞0.05）。而Laura等[3]研究了108例胃癌患者，34例MSI陽性患者中14例具有胃癌家族史，72例MSI陰性患者中20例具有胃癌家族史，故MSI陽性和家族史之間有顯著的聯(lián)系（P＜0.05）?！　?.2錯配

7、修復(fù)基因突變導(dǎo)致MSI　　2.2.1散發(fā)性胃癌目前，關(guān)于MSI陽性的散發(fā)性胃癌存在DNA錯配修復(fù)基因突變的報道很少見。通過對MSI陽性結(jié)直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，hMLH2的突變在散發(fā)病例中少見。有一組報道[10]，206例散發(fā)性結(jié)直腸癌MSI陽性率15%，其中1%的基因突變發(fā)生于hMLH1和hMLH2。SI陽性，發(fā)現(xiàn)1例進展期胃癌存在hMLH2基因突變，導(dǎo)致Codon207GCT誤義突變?yōu)門CT，使編碼蛋白丙氨酸改變?yōu)榻z氨酸。這些結(jié)果提示基因不穩(wěn)定性在胃癌的發(fā)生過程中起重要的作用。HNPCC相關(guān)性DNA錯配修復(fù)基因突變在散發(fā)性胃癌中很少

8、發(fā)生，其他修復(fù)基因的遺傳或獲得性缺陷可能導(dǎo)致MSI的發(fā)生。　　2.2.2胃癌家族史目前MSI遺傳學(xué)基礎(chǔ)的研究很少見。Nicolaides等[12]發(fā)現(xiàn)10例胃癌中1例MSI陽性并伴有胃癌家族史（該患者有一個72歲患胃癌的舅舅）有hMLH1的突變，從