酶法阿莫西林工藝參數(shù)優(yōu)化

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1、酶法阿莫西林工藝參數(shù)優(yōu)化摘要:阿莫西林是重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素,具有廣譜的抗菌活性,且可以口服。因此,被廣泛在臨床使用。目前阿莫西林主要通過(guò)化學(xué)法生產(chǎn),然而化學(xué)法工藝使用大量有機(jī)溶劑,不僅操作環(huán)境惡劣,而且產(chǎn)生大量三廢。酶法阿莫西林工藝正好彌補(bǔ)上述不足?！　￡P(guān)鍵詞:酶法阿莫西林收率參數(shù)優(yōu)化　　:Ｒ978.1:A:1672-3791(2011)01(c)-0063-01　　　　阿莫西林又名安莫西林或安默西林,化學(xué)名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代

2、-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)庚烷-2-甲酸三水合物,是一種最常用的青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素。傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法是通過(guò)溶解、混酐、縮合、水解、結(jié)晶,過(guò)程復(fù)雜。酶法阿莫西林是利用酶的活性作用將對(duì)側(cè)鏈供體和母核直接縮合,并將阿莫西林直接沉淀出來(lái)?！　鹘y(tǒng)的生產(chǎn)方法,需要用大量的有機(jī)溶媒,并且要經(jīng)過(guò)很多步驟才能得到阿莫西林,而酶法阿莫西林不需要有機(jī)溶媒并且步驟簡(jiǎn)便,操作相對(duì)簡(jiǎn)易,所以不斷地優(yōu)化酶法阿莫西林參數(shù),增加收率,對(duì)阿莫西林生產(chǎn)工業(yè)是非常有意義的?！　∶阜夹g(shù)的核心是,由于找到了母核與側(cè)鏈連接的酶,以及能發(fā)揮其活性的環(huán)境,因此

3、在生產(chǎn)中不使用可能具有致癌作用的化學(xué)溶劑,此舉使總體有機(jī)溶劑的使用量比化學(xué)法降低了90%。在化學(xué)法工藝中使用較多的化工原料四甲基胍,在綠色酶法技術(shù)中也不再使用,因此其污水COD排放量比化學(xué)法減少了80%。事實(shí)上,綠色酶法技術(shù)不僅僅是安全環(huán)保的代名詞,其背后還有成本的優(yōu)勢(shì),而這正是我國(guó)原料藥突圍低附加值的利器。此外,在生產(chǎn)成本中,化學(xué)溶媒占據(jù)著90%的份額,因此采用酶法技術(shù)就意味著大幅降低化工原料與能源消耗方面的成本?！　　　?酶法阿莫西林簡(jiǎn)介　　1.1阿莫西林簡(jiǎn)介　　阿莫西林又名安莫西林或安默西林,化學(xué)名(2S,5R,6R

4、)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)庚烷-2-甲酸三水合物是一種最常用的青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素。阿莫西林殺菌作用強(qiáng),穿透細(xì)胞壁的能力也強(qiáng)。是目前應(yīng)用較為廣泛的口服青霉素之一?！　?.2酶法阿莫西林簡(jiǎn)介　　酶法耦合反應(yīng)在水介質(zhì)中進(jìn)行,青霉素?；腹潭ㄔ陬w粒載體上。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時(shí),產(chǎn)品從溶液中開(kāi)始結(jié)晶并沉淀,同時(shí)產(chǎn)品也和母液以及固定化酶顆粒分離開(kāi)來(lái)。結(jié)晶體、母液溶液以及固定化酶顆粒的懸浮液通過(guò)分樣篩子得以分離。反應(yīng)過(guò)程中的各種因素對(duì)收率都是有

5、影響的,本文通過(guò)正交試驗(yàn)對(duì)反應(yīng)過(guò)程中的溫度、pH、投料比和投酶量這四種影響因素進(jìn)行研究,找出這些因素的最優(yōu)組合?！　　　?實(shí)驗(yàn)部分　　2.1儀器與試劑　　JJ-1型電動(dòng)攪拌器,常州國(guó)華電器有限公司;真空烘干箱,上海博訊實(shí)業(yè)有限公司;酸度計(jì),梅特勒托利多儀器(上海)有限公司?！　?.2實(shí)驗(yàn)步驟　　(1)6-APA溶解。在2000mL四口瓶中加入純化水600mL,6-APA50g,開(kāi)啟攪拌,滴加濃氨水?dāng)嚢枞芙??！　?2)甲酯溶解。稱量甲酯鹽酸鹽Yg,溶解于200ml純化水中。　　2.3合成反應(yīng)　　將甲酯鹽酸鹽溶解液加入2000

6、mL四口瓶中,補(bǔ)加濃氨水調(diào)pH至Z。加入青霉素?；竁g,維持溫度X,phZ攪拌反應(yīng)5h。　　2.4結(jié)晶　　將混合液過(guò)濾,溶解,進(jìn)行重結(jié)晶,干燥獲得成品?！　　　?結(jié)果與分析　　根據(jù)極差大小,判斷因素的主次影響順序。極差越大,表示該因素的水平變化對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)的影響越大,因素越重要。由以上極差0.057>0.021>0.015>0.008,所以因素影響主次順序?yàn)橥读媳?溫度>pH>投酶量,投料比因素影響最大,為主要因素。　　溫度有最優(yōu)值,高于或低于最優(yōu)溫度都不利于反應(yīng)的進(jìn)行;在一定的范圍內(nèi)投料比越大越有利于反應(yīng)的進(jìn)行;投酶量的

7、大小對(duì)收率的影響不大?！　　　?分析討論　　根據(jù)極差大小,判斷因素的主次影響順序。極差越大,表示該因素的水平變化對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)的影響越大,因素越重要。由以上分析可見(jiàn),因素影響主次順序?yàn)橥读媳?溫度>pH>投酶量,投料比因素影響最大,為主要因素。根據(jù)平均值的大小可以選出最優(yōu)水平和最優(yōu)組合,按照平均值大小選取優(yōu)水平為溫度20℃、pH6.2、投料比1.4、投酶量110?！　囟纫蛩馗哂诨虻陀谧罴褱囟榷疾焕诮Y(jié)果,pH與溫度因素相似,投料比在一定范圍內(nèi)是越高越好,但是考慮到,對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯價(jià)格不菲,因此對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯的加量要適

8、度,投酶量對(duì)反應(yīng)的影響不是很強(qiáng),因?yàn)槊傅淖饔檬谴龠M(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行,雖然作用不強(qiáng),但是也是有一定的影響。　　根據(jù)以上所得的最優(yōu)組合,可以得到86%的收率,因?yàn)槊阜ò⒛髁直葌鹘y(tǒng)的化學(xué)生產(chǎn)方法更加環(huán)保,在生產(chǎn)過(guò)程中減少對(duì)環(huán)境的污染,因此降低環(huán)保成本;而且酶法阿莫西林的生產(chǎn)工藝比傳統(tǒng)的阿莫西林生產(chǎn)工藝更加簡(jiǎn)便容易