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1、血管生成素及其受體與惡性腫瘤微血管生成 【中圖分類號(hào)】R735【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】C【文章編號(hào)】2095-6851（2017）02-0-01 血管生成素（Angiopoietin，Angpt）是1985年由哈佛醫(yī)學(xué)院Fett等首次基于促血管生長(zhǎng)能力從人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29細(xì)胞培養(yǎng)上清中分離純化得到的一種血管生長(zhǎng)因子[1]。主要是在胚胎、成人血管組織及成人血管生長(zhǎng)變化活躍的器官中表達(dá)，同時(shí)也在腫瘤、創(chuàng)傷、炎癥等多種病理狀態(tài)下表達(dá)。Angpt家族主要有4個(gè)成員，分別是Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4，其中A
2、ng-1、Ang-2與血管生成關(guān)系最為密切。 1.血管生成素及其受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 1.1血管生成素1（Ang-1）：Ang-l基因定位于染色體8q22.3-23，分子量約為70kD，由498個(gè)氨基酸組成的同源六聚體構(gòu)成。其氨基端螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域呈四面體結(jié)構(gòu)，由約180個(gè)氨基酸組成；羥基末端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域大約由200個(gè)氨基酸組成。螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域和纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域之間的連接肽是Ang-l與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）連接的結(jié)構(gòu)域。AnglmRNA有四種異構(gòu)體，分子量分別為1.5kD，1.3kD，0.9kD，0.7kD，
3、分別編碼的氨基酸數(shù)目為498、367、285、154。Huang[2]等研究表明1.3kDAng-l和0.9kD的Ang-l是Ang-l作用的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，有下調(diào)Ang-1的作用。Ang-1主要表達(dá)在胚胎期的間質(zhì)細(xì)胞以及成人肌肉、前列腺、卵巢、子宮等富含血管的組織中，其表達(dá)受表皮生長(zhǎng)因子（epidemicgrowthfactor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）等的調(diào)控[3]。 1.2血管生成素2（Ang-2）：Ang-2基因定位于染色體8p23，長(zhǎng)約496
4、氨基端，約60%與Ang-1相同，分子結(jié)構(gòu)也與Ang-1類似。主要區(qū)別在于螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域與纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域的交界處少了一個(gè)半胱氨酸。Ang-2主要表達(dá)于卵巢、子宮、胎盤等血管生成活躍的器官中[4]，血管內(nèi)皮細(xì)胞上Ang-2可以通過(guò)抑制Ang-1活化程度，形成內(nèi)分泌調(diào)節(jié)環(huán)路，來(lái)維持血管生長(zhǎng)、退化的動(dòng)態(tài)平衡，其表達(dá)受多種因子如VEGF、EGF、堿性成纖維生長(zhǎng)因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等調(diào)節(jié)，缺氧可
5、促進(jìn)Ang-2表達(dá)，而Ang-1、TGF-β則下調(diào)其表達(dá)水平?！ ?.3Tie受體血管生成素受體Tie屬于酪氨酸激酶家族成員，可分為Tie-l和Tie-2兩個(gè)亞型。Tie-1首先在人慢性骨髓細(xì)胞白血病K562細(xì)胞株中分離出，主要與毛細(xì)血管的液體交換和血管對(duì)血流動(dòng)力學(xué)作用的應(yīng)答有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)和Tie-1結(jié)合的配體[5]，Tie-2是Ang的受體，主要表達(dá)在胚胎時(shí)期血管內(nèi)皮細(xì)胞及成年動(dòng)物的肺血管及卵泡、創(chuàng)口肉芽組織等血管生成活躍的血管內(nèi)皮細(xì)胞，與Ang結(jié)合磷酸化后起作用。參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞募集周圍基質(zhì)細(xì)胞的能力以及維持
6、血管完整性?！ ?.血管生成素在血管生成中的作用 2.1Ang-1在血管新生中的作用：Ang-l主要由血管旁支持細(xì)胞包括周細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等合成，通過(guò)旁分泌作用，與附近在內(nèi)皮細(xì)胞膜上的Tie-2受體特異性結(jié)合，引起其受體磷酸化，維系內(nèi)皮細(xì)胞的存活及促進(jìn)細(xì)胞間的穩(wěn)定[6]。主要作用有①抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡②內(nèi)皮細(xì)胞趨化作用③降低血管的通透性④調(diào)控血管成熟，維持血管穩(wěn)定[7，8]?！ ?.2Ang-2在血管新生中的作用：Ang-2是Ang-1的天然的內(nèi)源性拮抗劑。Ang-2的表?_僅限于有活動(dòng)性血管重塑的組
7、織，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞合成[9]，通過(guò)自分泌作用，與自身細(xì)胞膜上的Tie-2受體特異性結(jié)合，但不引起Tie-2受體自體磷酸化，從而抑制Tie-2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，內(nèi)皮細(xì)胞不能招募四周支持細(xì)胞，使血管處于一種不穩(wěn)定狀態(tài)。Ang-2可以通過(guò)以下方式影響血管結(jié)構(gòu)和功能：①拮抗Ang-1的作用，破壞血管的穩(wěn)定性②增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF的敏感性③促進(jìn)細(xì)胞遷移能力④刺激內(nèi)皮細(xì)胞生芽，形成索狀血管結(jié)構(gòu)⑤促進(jìn)細(xì)胞通透性增加[9-12]。Ang-2對(duì)血管生成的影響與局部的微環(huán)境有關(guān)，當(dāng)VEGF等促血管生成因子存在時(shí)，Ang-2競(jìng)爭(zhēng)性抑制A
8、ng-1引起的Tie-2受體磷酸化，促進(jìn)新血管形成和血管重建[13]，當(dāng)局部缺乏這些因子時(shí)Ang-2則通過(guò)抑制Ang-1誘導(dǎo)Tie-2受體磷酸化而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管消退[9]?！ ?.血管生成素與惡性腫瘤血管新生 惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移必須依賴于血管新生，雖然目前手術(shù)、化療和放療已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但患者的預(yù)后和5年生成率仍沒(méi)有
