病原菌群體感應(yīng)機制及應(yīng)用

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1、http://www.paper.edu.cn?病原菌群體感應(yīng)機制及應(yīng)用陶寅璐，莊惠生東華大學環(huán)境科學與工程學院，上海（200051）Email：huishengzhuang@126.com摘要：細菌自發(fā)產(chǎn)生、釋放一些特定的信號分子（AI），并根據(jù)這些信號分子的濃度感知細胞密度變化，進而進行基因表達調(diào)控的生理行為稱為群體感應(yīng)（quorumsensing）。群體感應(yīng)機制廣泛存在于病源菌中，并與其侵染過程、致病基因的表達以及最終的致病過程密切相聯(lián)。因此通過干擾和破壞病源菌群體感應(yīng)機制，能有效削弱其病源性，為病源菌的控制及防治提供了新的思路。關(guān)鍵詞：群體感應(yīng)，自體誘導

2、物(AI)，病源菌，生物防治中圖分類號:R378長期以來，細菌一直被認為以單細胞個體的形式進行覓食和生長繁殖。自上個世紀90年代起，越來越多的研究證明,細菌能夠產(chǎn)生自由進出細胞膜的小分子化學信號分子，當菌群密度達到一定閥值(quorum，菌落或集落數(shù))后，這種信號分子的濃度也將達到某一臨界濃度，從而與特定受體蛋白結(jié)合,激活其表達，并誘導或抑制相應(yīng)目的基因的表達,影響細菌的一系列生理生化特征，細菌的這種行為被稱為群體感應(yīng)(quorumsensing,QS)，其中的小分子化學信號分子被稱為自體誘導物(autoinducer,AI)。多種細菌都擁有QS機制，通過QS控

3、制著自身的諸多生理功能，如生物發(fā)光、毒素的產(chǎn)生、質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移、根瘤菌的結(jié)瘤、抗生素的合成、生物膜的形成等,它更是病原菌產(chǎn)生致病性至關(guān)重要的機理之一，其中研究的較為廣泛的包括革蘭氏陰性菌屬，如銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、洋蔥伯克霍爾德菌（Burkholderiacepacia）、軟腐歐氏桿菌（Erwiniacarotovara）、根癌膿桿菌（Agrobacteriumtumefaciens）等；以及革蘭氏陽性菌屬，如金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）等。1.革蘭氏陰性菌中的群體感應(yīng)1960年代后期，兩位科學家（

4、J.WoodlandHastings和KennethH.Nealson）在研究海洋費氏弧菌(Vibriofischeri)的生物發(fā)光機制時發(fā)現(xiàn)了群體感應(yīng)現(xiàn)象，海洋費氏弧菌中的這一QS系統(tǒng)通常被稱作AHL－LuxI/LuxR系統(tǒng)。系統(tǒng)中細菌利用LuxI蛋白產(chǎn)生的?；呓z氨酸內(nèi)脂（N－acy1homoserinelactones，AHLs）作為信號分子，信號分子達到一定濃度之后，連接并激活LuxR蛋白，LuxR-AHLs復(fù)合物啟動LuxI及特定目標基因。LuxI蛋白的增多進一步促進AHLs的合成，形成一個正反饋調(diào)節(jié)機制，同時特定目標基因也得以表達，產(chǎn)生一系列蛋白質(zhì)（

5、圖1）。對許多革蘭氏陰性菌的研究表明，這種現(xiàn)象普遍存在，且都含有與LuxI/LuxR[1]功能相似的蛋白。?本課題得到國家自然科學基金資助項目（20677008）和高等學校博士學科點專項科研基金（20060255004）的資助。-1-http://www.paper.edu.cn細胞濃度高時；細胞濃度低時；AHLs分子的濃度也高；AHLs分子的濃度也低；目標基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生目標基因轉(zhuǎn)錄不發(fā)生：自體誘導物（AHLs）：目標基因：LuxR蛋白圖1群體感應(yīng)過程示意圖1.1銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)是一種典型的條件致病菌，廣泛分布

6、于自然界及正常人皮膚、腸道和呼吸道，常見于燒傷或創(chuàng)傷部位，也可引起心內(nèi)膜炎、胃腸炎、膿胸甚至[2,3]敗血癥。研究表明銅綠假單胞菌主要包含兩套QS體系。第一套與luxR/luxI類似，被稱為lasR/lasI體系,lasR可增強包括堿性蛋白酶、外毒素A、彈性蛋白酶在內(nèi)的毒力因子的基因轉(zhuǎn)錄,lasI則產(chǎn)生激活lasR的結(jié)構(gòu)為3－oxo－C12－HSL的自體誘導物PAI－1。第二套QS體系rhlR/rhlI可調(diào)節(jié)鼠李糖脂溶血素、幾丁質(zhì)酶、氰化物、綠膿菌素等物質(zhì)的產(chǎn)生,它產(chǎn)生的PAI－2是一種結(jié)構(gòu)為C4－HSL的高絲氨酸內(nèi)酯類自[4]體誘導物。這兩套QS調(diào)控體系在功能

7、上有其特異性，幾乎互不干涉，但是具有微弱的順[5,6]序調(diào)控的關(guān)系,其中以lasR/lasI體系占主導地位。PAI－1與lasR的結(jié)合能促進rhlI的表達并產(chǎn)生PAI－2。rhlR與PAI-2結(jié)合后,會啟動各種相關(guān)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄,包括形成生[7]物膜。除了3－oxo－C12－HSL和C4－HSL這兩種主要的AHLs產(chǎn)物之外，在銅綠假單胞菌的上[8]清液中還發(fā)現(xiàn)了一些其它的微量AHLs產(chǎn)物。Pearson等人研究表明，這些微量分子的產(chǎn)生可能是由于3－oxo－C12－HSL、C4－HSL合成過程中酶化生物合成率下降所形成的短鏈小分子HSL。這些小分子的作用目前尚不十

8、分清楚，推測有兩種可能，