微生物次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)節(jié)機制

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1、4.4微生物次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)節(jié)機制微生物的新陳代謝錯綜復(fù)雜，參與代謝的物質(zhì)又多種多樣，即使是同一種物質(zhì)也會有不同的代謝途徑，而且各種物質(zhì)的代謝間存在著復(fù)雜的相互聯(lián)系和相互影響。微生物體內(nèi)的次級代謝和初級代謝一樣，都受菌體代謝的調(diào)節(jié).微生物的代謝調(diào)節(jié)主要依靠兩個因素來實現(xiàn)，即調(diào)節(jié)參與代謝的有關(guān)酶的活性(激活或抑制)和酶量(誘導(dǎo)或阻遏)。1初級代謝對次級代謝的調(diào)節(jié)微生物的初級代謝對次級代謝具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)初級代謝和次級代謝具有共同的合成途徑時，初級代謝的終產(chǎn)物過量，往往會抑制次級代謝的合成，這是因為這些終產(chǎn)物抑制了

2、在次級代謝產(chǎn)物合成中重要的分叉中間體的合成。如賴氨酸和青霉素的生物合成過程中有共同中間體a—氨基己二酸，當(dāng)培養(yǎng)液中賴氨酸過量時，則抑制a—氨基己二酸的合成，進而影響到青霉素的合成。2碳代謝物的調(diào)節(jié)一般情況下，凡是能被微生物快速利用、促進產(chǎn)生菌快速生長的碳源，對次級代謝產(chǎn)物生物合成都表現(xiàn)出抑制作用(表4-2)。這種抑制作用并不是由于快速利用碳源直接作用的結(jié)果，而是由于其代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物引起的。葡萄糖效應(yīng)阻遏作用是由于菌體在生長階段，速效碳源(如葡萄糖和檸檬酸等)的分解產(chǎn)物阻遏了次級代謝過程中酶系的合成，只有當(dāng)這類

3、碳源耗盡時，才能解除其對參與次級代謝的酶的阻遏，菌體才能轉(zhuǎn)入次級代謝產(chǎn)物的合成階段。青霉素發(fā)酵中加入葡萄糖，有利于菌體生長，卻抑制了青霉素的合成；而在培養(yǎng)基中加入乳糖，由于乳糖需要水解為葡萄糖和半乳糖，因此利用較為緩慢，對青霉素的合成沒有抑制作用。放線菌素的生物合成過程中抗生鏈霉菌生物合成吩惡嗪酮合成的酶(PHS)受到碳分解產(chǎn)物的調(diào)控，高濃度的葡萄糖強烈地阻遏其合成，但卻不能阻遏經(jīng)pPH24轉(zhuǎn)化的變青鏈霉菌中PHS的合成，這個事實提示從抗生鏈霉菌中克隆到的DNA片段帶有自己的啟動子，沒有產(chǎn)生葡萄糖效應(yīng)的調(diào)節(jié)序列，或是在

4、變青鏈霉菌中不存在參與調(diào)控的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白。常采用其他碳源生物合成都受到葡萄糖的阻遏的許多次級代謝產(chǎn)物，如麥角生物堿、頭孢菌素C、螺旋霉素、紫色桿菌素、嘌呤霉素、吲哚霉素.新生霉素合成，如果培養(yǎng)基中檸檬酸和葡萄糖同時存在，菌體優(yōu)先利用檸檬酸，此時不合成新生霉素，只有當(dāng)檸檬酸被耗竭和出現(xiàn)二次生長時，菌體才開始利用葡萄糖并合成新生霉素。對大腸桿菌的碳代謝物阻遏實質(zhì)的研究表明阻遏作用是葡萄糖通過細(xì)胞膜進入細(xì)胞時被磷酸化，在脫磷酸化的過程中磷酸轉(zhuǎn)移酶(PCT)系統(tǒng)滅活了腺苷酸環(huán)化酶，從而減少了細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成。外

5、源加入cAMP可以解除阻遏作用。實驗還證明這種分解代謝產(chǎn)物的阻遏作用是發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平上的。3氮代謝物的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、黃豆餅粉等利用較慢的氮源，可以防止和減弱氮代謝物的阻遏作用，有利于次級代謝產(chǎn)物的合成；無機氮或簡單的有機氮等容易利用的氮作為氮源(胺鹽、硝酸鹽、某些氨基酸)時，能促進菌體的生長，卻不利于次級代謝產(chǎn)物的合成.谷氨酸和丙氨酸能阻遏參與放線菌素合成的犬尿氨酸甲酰胺酶Ⅱ的形成，抑制放線菌素的合成；半胱氨酸和甲硫氨酸能阻遏參與鏈霉素生物合成的甘露糖苷鏈霉素合成酶的形成，影響鏈霉素的合成；銨能阻遏參與B-內(nèi)酰胺抗生素生

6、物合成的三肽合成酶(ACV)和脫乙酰氧頭孢菌素C合成酶的形成，導(dǎo)致它們的合成受到抑制。高濃度的NH4+和一些氨基酸阻遏利福霉素、放線菌素、氯霉素、白霉素和黃曲霉素等抗生素，這主要是因為NH4+與谷氨酰胺合成酶(GS)有關(guān)，濃度越高，GS活力越低，抗生素的合成能力也越低。利福霉素的合成中，發(fā)現(xiàn)硝酸鹽能促進其生物合成，原因：①硝酸鹽的存在可以促進糖代謝和三羧酸循環(huán)酶系的活力以及琥珀酰CoA轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰CoA的酶活力，從而為利福霉素的合成提供更多的前體；②硝酸鹽可以抑制脂肪酸合成，使部分合成脂肪酸的前體乙酰CoA轉(zhuǎn)為合成

7、利福霉素脂肪環(huán)的前體；③硝酸鹽還能促進菌體GS的活力，使GS濃度降低,同樣增加利福霉素前體的濃度。4磷酸鹽的調(diào)節(jié)過量磷酸鹽對四環(huán)類、氨基糖苷類和多烯類、大環(huán)內(nèi)酯類等32種抗生素的生物合成產(chǎn)生阻抑作用。這些次級代謝產(chǎn)物的生物合成只有在適當(dāng)?shù)牧姿猁}濃度下才能進行。磷酸鹽濃度的高低還能調(diào)節(jié)次級代謝產(chǎn)物合成期出現(xiàn)的早晚，當(dāng)磷酸鹽接近耗盡時，才開始進入次級代謝產(chǎn)物的合成期。磷酸鹽起始濃度高，耗盡時間長，合成期就向后拖延。磷酸鹽還能使處于非生長狀態(tài)的、產(chǎn)抗生素的菌體逆轉(zhuǎn)成生長狀態(tài)的、不產(chǎn)抗生素的菌體。4.1促進初級代謝、抑制次級代

8、謝磷酸鹽對初級代謝途徑中的許多酶(如磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)有刺激作用，因而促進初級代謝，并提供大量的初級代謝中間產(chǎn)物以滿足微生物快速生長對大分子生物合成的需要。初級代謝的加速，競爭了合成初級代謝產(chǎn)物和次級代謝產(chǎn)物共用的分叉中間體，從而抑制了次級代謝產(chǎn)物的合成。4.2抑制次級代謝產(chǎn)物前體的形成磷酸鹽抑制參與次級代謝產(chǎn)