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1、第15章癌基因與抑癌基因Oncogeneandtumorsuppressorgene7/15/20211癌基因oncogene概念：是細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長的基因，具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特性。癌基因異常表達時，其產(chǎn)物可使細(xì)胞無限制分裂癌基因包括病毒癌基因(v-onc)和細(xì)胞癌基因(c-onc)7/15/20212病毒癌基因virusoncogene最初是在Rous肉瘤病毒（為一種逆轉(zhuǎn)錄病毒）中發(fā)現(xiàn)的。該序列在病毒基因組中不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒的復(fù)制也無作用。受到外界刺激如輻射，化學(xué)致癌劑的影響時，就
2、會產(chǎn)生轉(zhuǎn)化作用病毒核酸片段即病毒攜帶的轉(zhuǎn)化基因稱為癌基因7/15/20213細(xì)胞癌基因和原癌基因與病毒癌基因具有同源性而存在于正常細(xì)胞中的核酸片段稱為原癌基因（celloncogene）。原癌基因的產(chǎn)物具有促進正常細(xì)胞生長、增殖、分化和發(fā)育的功能。將正常細(xì)胞內(nèi)未被激活的癌基因稱為原癌基因（proto-oncogene）7/15/20214病毒癌基因 與細(xì)胞癌基因的比較病毒癌基因在兩端通常有序列的丟失病毒癌基因無內(nèi)含子，細(xì)胞癌基因通常有內(nèi)含子或插入序列病毒癌基因常會出現(xiàn)堿基取代或堿基缺失二者的同源序列有一定程
3、度的差異7/15/20215癌基因家族oncogenefamily1src癌基因家族：包括abl,fes,fgr,fps,fym,kck,lck,lyn,ros,src,tkl,yes等。src癌基因家族的特征：蛋白質(zhì)產(chǎn)物多具有蛋白酪氨酸激酶活性，與細(xì)胞膜結(jié)合，氨基酸序列有同源性7/15/202162ras癌基因家族包括H-ras,k-ras,N-ras基因產(chǎn)物多為信息分子，核苷酸同源性不高，但分子量相同，均為P21另有：myc癌基因家族（產(chǎn)物為DNA結(jié)合蛋白類），sis癌基因家族，erb癌基因家族，myb
4、癌基因家族（產(chǎn)物為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子）7/15/20217抑癌基因tumorsuppressorgene又稱抗癌基因（anti-oncogene），是指存在于正常細(xì)胞內(nèi)的一大類可抑制細(xì)胞生長并具有潛在抑癌作用的基因。當(dāng)該類基因發(fā)生突變其功能減弱時可引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生抑癌基因表達產(chǎn)物：主要包括跨膜受體，胞質(zhì)調(diào)節(jié)因子，結(jié)構(gòu)蛋白，轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，細(xì)胞周期因子，DNA損傷修復(fù)因子等7/15/20218癌基因表達產(chǎn)物在細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用癌基因編碼產(chǎn)物對細(xì)胞增殖有調(diào)控作用，其編碼的產(chǎn)物主要是生長因子
5、、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的蛋白，各種反式作用因子等。可分為以下幾類：1生長因子類：如int-2編碼成纖維細(xì)胞生長因子（TGF）；sis編碼PDGF類似物；c-sis產(chǎn)物與PDGF同源性達87%。7/15/20219GF及其類似物與PDGF受體結(jié)合，影響細(xì)胞的生長、分裂、分化。當(dāng)此類原癌基因異常表達時，產(chǎn)生許多與生長因子相似的產(chǎn)物，使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞增生和無限生長和出現(xiàn)永生化7/15/2021102受體類許多膜受體都是癌基因編碼產(chǎn)物跨膜生長因子受體的蛋白酪氨酸激酶：如erb-B（表皮細(xì)胞生長因子受體）；fms
6、（巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體）等可溶性蛋白酪氨酸激酶受體 如met，trk非蛋白激酶受體 如erb-A（甲狀腺激素受體）；mas（血管緊張素受體）7/15/202111３低分子量Ｇ蛋白如H-ras，k-ras等，表達產(chǎn)物是低分子量Ｇ蛋白，參與細(xì)胞增殖信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)４胞內(nèi)蛋白激酶與膜蛋白結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶：如abl及src族（使底物酶蛋白酪氨酸殘基磷酸化后以活性形式結(jié)合于膜內(nèi)側(cè)，這一變化同細(xì)胞的無限生長有關(guān)）胞漿絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶：如cot，mos，等7/15/2021125胞漿調(diào)節(jié)蛋白：如crk6核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因
7、子：如c-myc，l-myc等。編碼產(chǎn)物為反式作用因子，們于核內(nèi)，可與某些特定的DNA結(jié)合，影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而影響細(xì)胞的生長、分化、和增殖7/15/202113癌基因與抑癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用作用特征：１數(shù)量多上百種癌基因和幾十種抑癌基因２本身不能直接引起腫瘤３與細(xì)胞的增殖調(diào)控有關(guān)４突變或過度表達，可使細(xì)胞生長失控，間接引起腫瘤7/15/202114癌基因與抑癌基因與腫瘤發(fā)生Relationshipbetweenoncogeneandtumorsuppressorgene7/15/202115一 癌
8、基因惡性激活的機制（一）原癌基因點突變：如正常細(xì)胞H-ras與腫瘤細(xì)胞的H-ras基因僅有一個堿基不同（GCC→GTC，甘→纈），導(dǎo)致功能改變（二）原癌基因獲得外源啟動子：往往由于逆錄病毒的強啟動子插入原癌基因的上游所致如ALV引起的淋巴瘤細(xì)胞中，c-myc的表達增加上百倍7/15/202116一癌基因惡性激活的機制2（三）原癌基因甲基化程度降低而激活：DNA分子甲基化有穩(wěn)定雙螺旋結(jié)構(gòu)，阻抑轉(zhuǎn)錄的作用。如結(jié)腸腺癌
