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1、悉尼·布雷諾爾羅伯特·霍維茨約翰·蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學獎獲得者概述一、細胞死亡的模式■Necrosis=細胞病理性死亡■Apoptosis=細胞自發(fā)性死亡壞死凋亡apoptosisConceptofapoptosis:體內外生理或病理因素觸發(fā)細胞內死亡程序→細胞死亡細胞壞死與細胞凋亡的區(qū)別細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別特征細胞凋亡細胞壞死誘導因素生理及弱刺激強烈刺激受累范圍單個細胞丟失成群細胞死亡膜完整性保持到晚期早期即喪失細胞體積減小、固縮增大腫脹染色質凝聚成半月形稀疏成網狀細胞器無明
2、顯變化腫張破壞溶酶體保持完整破壞外溢細胞形狀形成凋亡小體破裂成碎片基因組DNA有控降解隨機降解大分子合成一般需要不需要基因調控有無后果不引起炎癥反應引起炎癥反應意義生理死亡方式病理死亡方式凋亡的生理學意義:■胚胎發(fā)育期去除某些細胞■維持內環(huán)境穩(wěn)定增殖細胞群中細胞去除、去除潛在有害的自身反應性淋巴細胞■參與防御反應細胞毒T細胞凋亡過多或不足→→疾?。耗[瘤、艾滋病、神經變性性疾病、缺血性損傷二、凋亡時細胞的主要變化1.形態(tài)學改變（Themorphologiccharacteristicsofapop
3、tosis）凋亡細胞（實體細胞）與周圍細胞脫接觸胞膜空泡化（Blebbing）細胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽凋亡小體（Apoptoticsmallbody）細胞凋亡(掃描電鏡)正常細胞(掃描電鏡)(透射電鏡)凋亡細胞—凋亡小體DNA片斷化caspase激活滅活凋亡抑制物水解活性蛋白水解結構蛋白Ca2+/Mg2+Zn2+核酸內切酶激活①②③2.生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）鈣超載■DNA片段化（DNAladdingp
4、attern）核酸內切酶激活核小體連接區(qū)DNA降解180～200bp整數(shù)倍的DNA片段■細胞膜磷脂酰絲氨酸外翻凋亡的過程及機制凋亡誘導因素死亡信號凋亡相關基因激活Caspases激活、DNase激活凋亡的執(zhí)行巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞凋亡細胞清除凋亡的機制細胞凋亡的兩條通路：死亡受體途徑、線粒體途徑（1）死亡受體途徑（deathreceptorpathway）死亡受體（deathreceptor,DR）腫瘤壞死因子受體超家族成員，跨膜蛋白，與相應配體結合傳遞細胞信號Fas(CD95),TNFR1,
5、RAIL-R2/DR5參與死亡受體信號轉導的接頭蛋白：死亡結構域蛋白（deathdomainprotein,DD）TRADD：TNF受體相關死亡結構域蛋白TNF+TNFR1（死亡結構域）+TRADD→→細胞凋亡FADD：Fas相關死亡結構域蛋白FasL+Fas（死亡結構域）+FADD→→細胞凋亡FasL+Fas凋亡誘導復合物（DISC）FADD（C端DD結構域與Fas胞內段結合N端DED結構域與無活性caspase8酶原交聯(lián)）caspase8酶原聚集到復合物上一系列caspase激活細胞凋亡FA
6、DD（Fas-associateddeathdomain）DD（deathdomain）DED（deatheffectordomain）FSALFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細胞凋亡FasDEDDEDDD（2）線粒體途徑線粒體釋放細胞色素C→→細胞凋亡PT孔開放→線粒體跨膜電位↓，細胞色素C釋放促凋亡蛋白Bax促PT孔開放抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl抑制PT孔開放細胞色素C+Apaf-1+caspase9前體—凋亡體召集并激
7、活caspase3→→細胞凋亡Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子膜通透性↑、線粒體腫脹、△?m↓Apaf-1活化Cyt.c線粒體途徑（mitochondrialpathway）Ca2+NO缺氧活性氧應激PT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDApoptosomeAIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3BidCaspase-8Caspase依賴的細胞凋亡
8、（Caspase-dependentapoptosis）Caspase特點：--以酶原的形式存在--酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性--水解天冬氨酸C端肽鍵故稱Caspases(Cysteine，asparticacid，protease)Caspase家族的分類凋亡啟動亞類Caspase蛋白酶：Caspase8，Caspase9，Caspase10凋亡效應亞類Caspase蛋白酶：Caspase3，Caspase6，Caspase7ICE(interlukin-1βconvertingenzy
