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《抗腫瘤藥物研究-醫(yī)學(xué)ppt課件》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、抗腫瘤藥物的研究一、概述二、抗腫瘤藥的作用機(jī)理三、抗腫瘤藥物四、抗腫瘤藥物今后的發(fā)展方向概述腫瘤（Tumor）是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞是單克隆性的，即一個(gè)腫瘤中的所有瘤細(xì)胞均是一個(gè)突變的細(xì)胞的后代。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。所有的惡性腫瘤總稱為癌癥（cancer）。腫瘤性增生與非腫瘤性增生的區(qū)別腫瘤細(xì)胞增生一般是單克隆性的。瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。腫瘤生長(zhǎng)旺盛，并具有相對(duì)的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持續(xù)性生長(zhǎng)，提示腫瘤細(xì)
2、胞的遺傳異?？梢詡鹘o子代細(xì)胞。每個(gè)腫瘤細(xì)胞都含有引起其異常生長(zhǎng)的基因組的改變。腫瘤性增生不僅與機(jī)體不協(xié)調(diào)，而且有害。非腫瘤性增生一般是多克隆性的。增生的細(xì)胞具有正常的形態(tài)、代謝和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢復(fù)原來(lái)正常組織的結(jié)構(gòu)和功能。非腫瘤性增生有一點(diǎn)的限度，增生的原因一旦消除后就不再繼續(xù)。非腫瘤性增生或者反應(yīng)性增生有的屬于正常新陳代謝所需的細(xì)胞更新；有的是針對(duì)一定刺激或損傷的防御性、修復(fù)性反應(yīng)，對(duì)機(jī)體有利?？鼓[瘤藥的作用機(jī)理抗腫瘤藥(AntitumorDrugs)是可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)抗和治療惡性腫瘤的藥物。過(guò)去的藥理學(xué)曾把抗腫瘤藥依據(jù)其性質(zhì)和來(lái)源分為6類：即烷化劑、抗代謝藥物、
3、抗生素、植物藥、激素和雜類。但以上分類不能代表藥物的作用機(jī)制，來(lái)源相同的藥物可能作用機(jī)制完全不同。所以，目前多根據(jù)其作用機(jī)制分為6類。1.作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物：藥物可通過(guò)不同的作用機(jī)制作用于DNA，包括：①DNA雙鏈的交聯(lián)（cross-linking）。臨床有效的烷化劑一般為具有2個(gè)烷基的雙功能烷化劑，在一定條件下可生成正碳離子。與DNA得親和基團(tuán)烷基化，形成共價(jià)結(jié)合，引起DNA雙鏈的鏈間交聯(lián)活同一條鏈的鏈內(nèi)交聯(lián)。因此，DNA作為模板的功能受損，DNA復(fù)制受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②嵌入（intercalation），藥物的扁平環(huán)狀結(jié)構(gòu)插入DNA的兩個(gè)相鄰的核苷酸的堿基之間。不少抗腫瘤抗
4、生素具有這種作用特征，其分子通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合插入DNA分子，使DNA雙螺旋扭曲變形，導(dǎo)致抑制RNA或DNA合成。③DNA鏈斷裂（DNAstrandscission）博來(lái)霉素導(dǎo)致DNA損傷的主要機(jī)制，它可以引起DNA單鏈斷裂，亦可以引起雙鏈斷裂。博來(lái)霉素分子一部分嵌入DNA的G-C堿基對(duì)之間；另一部分與Fe(Ⅱ)結(jié)合，具有類擬鐵氧化酶的活性，產(chǎn)生超氧離子與羥自由基，導(dǎo)致DNA鏈斷裂。2.作用于酶的藥物抗代謝藥的作用在于抑制特定的酶，是嘌呤或嘧啶生物合成途徑中關(guān)鍵酶的抑制劑，或是DNA聚合酶聚合酶抑制劑。甲氨蝶呤可明顯而持久地抑制二氫葉酸還原酶(dihydrofolatereductase)，使
5、二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，從而一碳轉(zhuǎn)移受到抑制，導(dǎo)致脫氧鳥(niǎo)苷酸(dUMP)不能甲基化形成胸苷酸。氟尿嘧啶可抑制胸苷酸合成酶，阻斷胸苷酸的生成。阿糖胞經(jīng)轉(zhuǎn)化成活化型阿糖胞苷三磷酸，可抑制DNA聚合酶活力而抑制DNA合成。除嘌呤與嘧啶生物合成相關(guān)的酶外，拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。拓?fù)洚悩?gòu)酶催化DNA分子的斷裂和再封合的過(guò)程(breakage-resealingprocess),拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與酶結(jié)合，干擾上述過(guò)程，導(dǎo)致DNA斷裂與細(xì)胞死亡。3.作用于微管的藥物長(zhǎng)春堿類藥物以微管紡錘體結(jié)構(gòu)為作用靶點(diǎn)，通過(guò)與微管蛋白的特定部位結(jié)合，抑制微管蛋白在微管的組裝，最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂的紡錘體結(jié)構(gòu)
6、崩潰。紫杉醇類藥物的作用機(jī)制與長(zhǎng)春堿類不同，他不是促使已組裝的微管拆解，而是促使微觀蛋白組裝成微管，并使之形成穩(wěn)定不易拆解的微管，破壞了微管的組裝-拆解之間的平衡。經(jīng)紫杉醇處理的細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量游離的或成束的微管，導(dǎo)致微管功能障礙，細(xì)胞最終死亡。4.激素類藥物激素與腫瘤發(fā)生及腫瘤生長(zhǎng)抑制有一定關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，用激素可以誘發(fā)某些腫瘤如甲狀腺腫瘤、卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌等；應(yīng)用另一些激素或抗激素，使腫瘤生長(zhǎng)所以來(lái)的條件發(fā)生變化，則可使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。5、抗腫瘤抗生素這是一類微生物培養(yǎng)液中提取的，通過(guò)直接破壞DNA或嵌入DNA而干擾轉(zhuǎn)錄的抗腫瘤抗生素。藥理作用是；直接嵌入DNA分子，改變DNA
7、模板性質(zhì)，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制DNA及RNA合成。屬周期非特異性藥物，但對(duì)S期細(xì)胞有更強(qiáng)的殺滅作用。抗腫瘤藥物作用于核酸大分子的藥物氮芥類氮芥(nitrogenmustard)為甲基-雙（β-氯乙基）胺，易溶于水，化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，在中性或堿性環(huán)境已水解失效。主要用于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔積液。目前已很少用于其他腫瘤，對(duì)急性白血病無(wú)效。與長(zhǎng)春新堿(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及潑尼松(PDN)合用治療
