肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥機制

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1、肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥機制　　肺炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae）為革蘭陰性桿菌，可定植于機體胃腸道、皮膚、呼吸道、鼻咽部以及土壤、水等多種周圍環(huán)境中，是一種重要的院內及社區(qū)感染病原菌，其所致的感染占所有院內感染的10%左右，可引起包括肺炎、菌血癥、膿毒癥、泌尿系統(tǒng)感染以及細菌性肝膿腫等。易感群體的增加，新癥狀的出現(xiàn)和耐藥菌株的增加促使臨床醫(yī)師有必要更好地認識此種病原菌。長期以來，碳青霉烯類藥物作為治療肺炎克雷伯菌感染最有效的抗生素，構筑了抗肺炎克雷伯菌的最后一道防線，但近年來隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用，耐碳青霉

2、烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP）增加，碳青霉烯類藥物的療效有所減弱，這對臨床治療與院內感染的防控敲響了警鐘，為此需要采取更加積極、有效的應對措施[1].肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥機制主要包括：①產(chǎn)生碳青霉烯酶；②高產(chǎn)AmpC酶或超廣譜β-內酰胺酶（extendedspectrumbeta-lactamases,ESBLs）合并外膜蛋白缺失對肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯類藥物的影響；③肺炎克雷伯菌外排泵系統(tǒng)；④形成生物膜等。本文將主要對肺炎克雷伯菌對碳青霉

3、烯類藥物的耐藥機制作一介紹，希望能為臨床治療耐碳青霉烯類抗菌藥物克雷伯菌感染提供方向?！　?碳青霉烯酶　　碳青霉烯酶包括Ambler分類的β-內酰胺酶的A、B、D類。A類碳青霉烯酶在Bush分類中屬于2f組，包括KPC、SME、NMC-A、IMI、GES、SFC-l等。作為目前最主要的一種碳青霉烯酶，產(chǎn)KPC（KlebsiellapneumoniaeCarbapenemases）型碳青霉烯酶的出現(xiàn)是導致肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物耐藥性增強的主要原因[2].該酶可以水解包括碳青霉烯類抗生素、青霉素、一至四代頭孢菌素在內的所有β

4、-內酰胺酶類抗生素，但對單環(huán)內酰胺類敏感。A類酶主要存在于包括克雷伯菌在內的腸桿菌科中，由質粒介導高水平耐藥，是導致克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥的主要原因。KPC在一個結構與T3相似的轉座子Tn4401上，Tn4401以2個39bp的反向不重復序列支架，最外面由5bp大小的靶位復制點（targetsiteduplications,TSD）ATTGA構成。Tn4401內部包含1個轉座酶基因tnpA、1個熔解酶基因tnpR以及2個不相關的插入序列l(wèi)SKpn6和ISKpn7,而KPC就位于這2個插入序列之間[3].正是由于這種結構使得編碼KPC的質粒不僅可

5、以在細菌間傳遞，還可以在基因組上包括染色體間、質粒之間以及染色體與質粒間傳遞[3],從而加速KPC基因傳播。另一種位于質粒pKP048上與blaKPC基因密切相關的移動組件，它是一種以T3轉座子為基礎并具有部分Tn4401結構的整合子，它的開放讀碼區(qū)基因順序為Tn3轉座酶、Tn3解離酶、ISKpn8、blaKPC-2基因以及類ISKpn6組件[4].熔解酶tnpR能夠介導blaKPC-2基因在不需要靶位特異性的情況下進行高頻率類Tn3的整合子結構在轉座功能上與Tn4401十分相似。目前產(chǎn)KPC酶的克雷伯菌已在全球范圍內廣泛傳播，該菌的感染也將是實

6、驗室及臨床不得不面對的的嚴重問題[5].　　B類碳青霉烯酶是金屬β-內酰胺酶，其酶活性需要金屬離子Zn2+的輔助，簡稱金屬酶，多數(shù)由質粒編碼，其基因多位于Ⅰ類整合子上，整合子整合到轉座子或轉移性質粒后，導致IMP基因在同種或不同菌株間傳播，使本來對抗生素敏感的菌株變得耐藥。MBLs分為B1、B2和B3組，B1組包括IMP、VIM、NDM、TMB、FIM、SPM、DIM、GIM、SIM;B3組包括AIM、SMB等[6].在肺炎克雷白菌中檢測到的以IMP、VIM、NDM型為主[7],它們以基因盒的方式整合到不同I類整合子中[3].其中IMP

7、是最早被發(fā)現(xiàn)也是最重要的的一種獲得性金屬酶（metallo-β-lactamases,MBLs），對碳青霉烯類抗生素尤其是亞胺培南（imipenem）水解活性強?！　MP-MBLs在銅綠假單胞菌和不動桿菌中多見，在克雷伯菌中亦有發(fā)現(xiàn)[6].B1和B3組需要結合2個鋅離子發(fā)揮酶活性，而B2組需要1個鋅離子。IMP屬于B1組MBLs,需要Zn1和Zn2參與酶功能，Zn1結合3H活性位點（His116、His118和His196），Zn2結合DCH活性位點（Asp120、Cys221和His263），3H和DCH活性位點都是高度保守序列（圖

8、1）。在當前細菌對碳青霉烯類藥物耐藥愈發(fā)嚴重的情況下，針對金屬酶鋅離子結合位點設計阻斷劑，也許有望解決金屬酶菌株感染的臨床治療問題。VI