胰高血糖素樣肽1類似物exenatide的臨床

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1、胰高血糖素樣肽1類似物Exenatide的臨床【摘要】　　胰高血糖素樣肽1（GLP1）是由胰島α細(xì)胞和腸黏膜L細(xì)胞分泌，具有促胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，降低體重等作用。而胰高血糖素樣肽1類似物（Exenatide，商品名Byetta）克服GLP1T1/2短的缺點(diǎn)后，成功地在臨床上應(yīng)用了2年多，證明了作為磺脲類藥物和二甲雙胍等藥物治療不能達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者的輔助用藥，有助于改善患者長期空腹和餐后血糖及糖化血紅蛋白的控制，還可減輕體重，給糖尿病治療帶來新契機(jī)?！娟P(guān)鍵詞】胰高血糖素樣肽1Exenatide糖尿病　　腸促胰島素是近年糖尿病（

2、diabetesmellitus，DM）研究最令人興奮的問題之一，它的發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)人體血糖代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)，而腸促胰島素類似物exenatide：商品名Byetta，于2005年4月29日在美國經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，給DM治療帶來了新的希望。時(shí)至今日，exenatide兩年多的臨床應(yīng)用結(jié)果又如何呢？　　1腸促胰島素　　很久以前，就有人已預(yù)測(cè)到一種在小腸形成、分泌并影響血糖水平的激素。隨后人們逐漸發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答反應(yīng)明顯強(qiáng)于靜脈注射，這說明口服葡萄糖會(huì)促進(jìn)胰島素分泌。這些促進(jìn)胰島素分泌因素在小腸內(nèi)合成并在餐后被釋放入血，隨即刺激胰島的β細(xì)胞來

3、增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌的作用。至今已分離出2種腸降血糖素，即葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（glucosedependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）和胰高血糖素樣肽1（glucagonlikepeptide1，GLP1），與GIP相比，GLP1除促進(jìn)胰島素分泌外，在血糖調(diào)控方面還具有其他重要作用?！　?GLP1　　GLP作為胰高血糖素原基因的產(chǎn)物，表達(dá)于胰島α細(xì)胞和腸黏膜L細(xì)胞。翻譯產(chǎn)物胰高血糖素原通過翻譯后蛋白加工形成多個(gè)活性肽，N端為胰高血糖素，從C端切成GLP1和GLP2，兩者與胰高血糖序列50%同源。GL

4、P1含有30個(gè)氨基酸，食物（特別是葡萄糖和脂肪）刺激及胃腸道內(nèi)分泌和神經(jīng)機(jī)制參與其釋放?？崭笹LP1的濃度5～10pmol/L，餐后GLP1的濃度可達(dá)10～30pmol/L。GLP1餐后分泌是雙相性的：第一分泌相開始于餐后幾分鐘內(nèi)，持續(xù)至60min，隨后出現(xiàn)第二分泌相至120min[1]。GLP1在血漿的半衰期僅90s，可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptedylpeptidaseⅣ，DDPⅣ）降解，去除N端二肽，從而失去促胰島素分泌的活性，DDPⅣ分布廣泛，在調(diào)控GLP1活性中發(fā)揮重要作用[2]。目前研究顯示，GLP1具有下列生理功能?！　?.1GL

5、P1的胰島素調(diào)節(jié)GLP1對(duì)胰島β細(xì)胞的作用是通過位于細(xì)胞膜上的特異受體完成的。GLP1結(jié)合到與G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜的特異性受體上以后，通過G蛋白激活腺苷環(huán)化酶（cAMP），從而提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP的水平，K+通道關(guān)閉，細(xì)胞除極化，誘發(fā)電壓依賴性Ca2+通道開放，細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，引起胰島素釋放。當(dāng)血糖濃度>4mmol/L時(shí)，GLP1才有促胰島素分泌的作用，而血糖濃度低于正常范圍，此作用消失[3]?！　?.2GLP1抑制胰高血糖素分泌試驗(yàn)證明，注射GLP1可以抑制2型DM患者胰高血糖素的分泌，因而抑制肝糖輸出，降低血糖。

6、胰島α細(xì)胞上沒有GLP1受體表達(dá)[4]。而胰島δ細(xì)胞上含有GLP1特異受體，可使生長激素釋放抑制因子分泌增加[5]。許多研究表明，除胰島素外，生長激素釋放抑制因子也是胰高血糖激素的抑制激素，因此推測(cè)GLP1的抑制胰高血糖素的分泌是依靠間接作用實(shí)現(xiàn)的。　　2.3GLP1減慢胃排空，減輕體重由腸腔內(nèi)容物引起的GLP1的釋放可抑制胃排空和小腸運(yùn)動(dòng)，也能夠明顯抑制五肽胃泌素和進(jìn)食誘發(fā)的胃酸分泌。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在下丘腦和丘腦有GLP1受體，有調(diào)節(jié)攝食與體重的作用。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)也證明，靜脈注射GLP1的類似物，可致明顯的攝食減少，作用可維持5d[6]?！　?.4G

7、LP1調(diào)節(jié)脂代謝脂肪細(xì)胞存在GLP1的結(jié)合位點(diǎn)，可刺激脂肪組織脂肪酸的合成，通過對(duì)胃腸的抑制作用減少食物中三酰甘油的吸收，還可增加脂肪組織中脂蛋白酶的活性而增加三酰甘油的脂解作用，降低三酰甘油水平?！　?.5GLP1和β細(xì)胞功能多項(xiàng)體內(nèi)外研究顯示GLP1能刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化，抑制β細(xì)胞凋亡。GLP1通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子胰腺十二指腸同源盒PDX1表達(dá)增加β細(xì)胞量。也有人認(rèn)為GLP1可以誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞、腺細(xì)胞和Nestin陽性導(dǎo)管細(xì)胞向胰島素細(xì)胞分化。Fineman觀察了2型DM病人接受GLP1類似物治療后，經(jīng)穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）指數(shù)評(píng)估β細(xì)

8、胞數(shù)量變化