高脂血癥及腦損傷探究現(xiàn)況及進(jìn)展

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1、高脂血癥及腦損傷探究現(xiàn)況及進(jìn)展【摘要】高脂血癥是中風(fēng)、冠心病、高血壓、糖尿病等疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，近年來大量研究顯示高脂血癥可以引起腦損傷，與認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病密切相關(guān)。從高脂血癥對(duì)淀粉樣蛋白的影響探討高脂血癥與腦損傷的關(guān)系，并對(duì)番茄紅素、白藜蘆醇等植物提取物的神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述?！娟P(guān)鍵詞】腦損傷；高脂血癥；番茄紅素；研究進(jìn)展【中圖分類號(hào)】R725【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-0515(2011)03-0210-02膽固醇是維持細(xì)胞功能的一種關(guān)鍵物質(zhì)，在腦內(nèi)濃度非常高，其關(guān)系到神經(jīng)突觸的可塑性和神

2、經(jīng)的再生功能。諸多研究顯示，高脂血癥（hyperlipemia）可以導(dǎo)致腦損傷。血液膽固醇升高可引起腦動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低腦血流，使腦代謝受損，從而增加認(rèn)知功能障礙和癡呆的危險(xiǎn)性。血液膽固醇升高也可直接引起與認(rèn)知功能有關(guān)的神經(jīng)元變性。因此，以防治高脂血癥為靶點(diǎn)研究預(yù)防認(rèn)知功能障礙、癡呆等疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。1腦膽固醇的生理功能12腦組織占體重的2%卻含有全身20%的膽固醇，是人體中膽固醇含量最高的組織。腦組織中的膽固醇絕大部分以非酯化形式存在于鞘磷脂膜上。鞘磷脂的轉(zhuǎn)換代謝率很低

3、，結(jié)合在其上的膽固醇相當(dāng)穩(wěn)定，這對(duì)于形成和維持神經(jīng)可塑性以及行使各種功能起著至關(guān)重要的作用。由于膽固醇不能通過血腦屏障，正常情況下腦膽固醇全部由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞原位合成，膽固醇合成的限速酶為β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(β-hydroxy-β-mathylglutaryl-CoAreducase，HMG-CoAR)。神經(jīng)細(xì)胞自身合成其用于生長(zhǎng)和突觸形成的大部分膽固醇，神經(jīng)細(xì)胞成熟后自身合成膽固醇的量減少，主要依靠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞)合成和分泌膽固醇。星形膠質(zhì)細(xì)胞除自身合成膽固醇外，還能內(nèi)吞由神經(jīng)細(xì)

4、胞凋亡和突觸降解釋放的膽固醇。星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)吞的游離膽固醇可以在?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(acylcoenzymeA-cholesterolacyltransferase，ACAT)的作用下酯化儲(chǔ)存，也可以與載脂蛋白E(apoproteinE，apoE)和磷脂形成復(fù)合體后轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)細(xì)胞，用于神經(jīng)突觸和樹突的形成和重塑[1]，同時(shí)還可以反饋抑制HMG-CoAR。腦內(nèi)膽固醇含量與其合成量有關(guān)，也受其轉(zhuǎn)化速度的影響。腦內(nèi)至少有40%的膽固醇是在膽固醇-24S-羥化酶(Cholesterol-24S-hydroxylase，CY

5、P46)的催化下，生成24S-羥基膽固醇(2412S-hydroxycholesterol)，通過血腦屏障出腦，在肝臟代謝生成膽汁酸后排出體外。生長(zhǎng)發(fā)育期間缺乏膽固醇，將導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷、小腦畸形、智力低下。程度不同的智力障礙患者常伴隨先天性膽固醇合成障礙，如Smith-Lemli-Opitzsyndrome綜合癥。2高脂血癥對(duì)腦的影響高脂血癥是指血漿中某類或某幾類脂質(zhì)或脂蛋白含量發(fā)生異常改變，主要包括高膽固醇(totalcholesterol，TC)，高甘油三酯（triglyceride，TG），高低密度脂蛋白-膽固醇（l

6、owdensitylipoprotein，LDL-C）和低高密度脂蛋白-膽固醇（highdensitylipoprotein，HDL-C）。近年來有研究表明高脂血癥是阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。Yanagisawa等研究顯示，AD病人血清中LDL-C水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低。降低TC特別是服用他汀類藥物可以降低發(fā)病的危險(xiǎn)性，減緩AD認(rèn)知障礙和影響AD進(jìn)程。一項(xiàng)上百萬(wàn)名服用他汀類藥物一年的人群的流行病學(xué)調(diào)研和英國(guó)一項(xiàng)300萬(wàn)名服用他汀類藥物的人群的回顧性調(diào)查顯示，

7、服用他汀類藥物的人群AD發(fā)病率比對(duì)照組降低70%[2]。進(jìn)食引起動(dòng)脈粥樣硬化的食物可加重淀粉前體蛋白（amyloidproteinprecursor，APP）轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)能力的缺失。外周膽固醇穩(wěn)態(tài)是脂蛋白和其受體相互作用的結(jié)果，低密度脂蛋白受體(lowdensitylipoproteinreceptor，LDLR)12為保持膽固醇穩(wěn)態(tài)所必需。Cao等[3]研究發(fā)現(xiàn)，LDLR基因敲除的Tg2576小鼠表現(xiàn)為高脂血癥，并且其空間學(xué)習(xí)記憶能力損害加重。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)膽固醇誘導(dǎo)破壞突觸結(jié)構(gòu)功能的可塑性[4]，將2%膽固醇飲食改為普

8、通飲食，經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間后，受損的突觸可塑性可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)。血液膽固醇升高可引起腦動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，降低腦血流量，影響腦代謝從而增加患認(rèn)知功能障礙和癡呆等疾病的危險(xiǎn)性；此外，血液膽固醇升高也可直接導(dǎo)致與認(rèn)知功能有關(guān)的神經(jīng)元變性，其生物學(xué)機(jī)制可能是血液膽固醇升高影響神經(jīng)細(xì)胞APP代謝