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1、可降解聚合物用作骨組織工程細(xì)胞外基質(zhì)材料的研究進(jìn)展論文關(guān)鍵詞：可降解聚合物骨組織工程細(xì)胞外基質(zhì)材料進(jìn)展組織工程學(xué)是近年來發(fā)展起來的一門新學(xué)科。它是應(yīng)用生物學(xué)和工程學(xué)的原理研究開發(fā)能夠修復(fù)、維持或改善病損組織功能的生物替代物的一門學(xué)科。方法是體外分離、培養(yǎng)細(xì)胞，將一定量的細(xì)胞種植到具有一定空間結(jié)構(gòu)的三維支架上，然后將此細(xì)胞-支架復(fù)合物植入體內(nèi)或體外繼續(xù)培養(yǎng)，通過細(xì)胞間的相互粘附、增殖和分化，分泌細(xì)胞外基質(zhì)，從而形成具有一定結(jié)構(gòu)和功能的組織或器官。目前，應(yīng)用組織工程方法研究制備出人工骨、軟骨、皮膚、肌腱、血管
2、甚至人工胰、人工肝等，其中骨組織工程研究進(jìn)展較快.freelides)、聚羥丁脂(polyhydroxyrate,PHB)及其共聚物等。這些聚合物作為細(xì)胞外基質(zhì)材料各有其優(yōu)缺點(diǎn)，下面介紹幾種生物可降解聚合物在骨組織工程中的應(yīng)用情況。2.1聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物PLA、PGA均屬α-聚酯類。PLA有三種異構(gòu)體，PDLA、PLLA、PDLLA，在體內(nèi)降解生成乳酸，是糖的代謝產(chǎn)物；PGA在體內(nèi)降解為羥基乙酸，易于參加體內(nèi)代謝。聚合物中酯鍵易于水解，屬非酶性水解。共聚物的降解時間可通過改變
3、兩者的比例來調(diào)控，約為幾周到幾年。這類聚合物屬熱塑性塑料，可通過模塑(moulding)、擠壓(extrusion)、溶劑澆鑄(solventcasting)等技術(shù)加工成各種結(jié)構(gòu)形狀。因其降解產(chǎn)物無毒及良好的生物相容性，PLA、PGA已被美國FDA批準(zhǔn)廣泛用于臨床，用作醫(yī)用縫線、暫時性支架和藥物控釋載體。Vacanti［4］首先將PGA、PLA用作軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)基質(zhì)材料，通過組織工程方法獲得新生軟骨成功，此后，PLA、PGA及其共聚物被廣泛用于組織工程各類組織細(xì)胞種植的基質(zhì)材料，如軟骨、骨、肌腱、小腸、
4、氣管、心臟瓣膜等，取得了初步成功。2.1.1PLA、PGA及其共聚物在骨組織工程中應(yīng)用的主要結(jié)構(gòu)形式。PLA、PGA及其共聚物在骨組織工程中應(yīng)用的主要結(jié)構(gòu)形式有纖維支架、多孔泡沫以及管狀結(jié)構(gòu)等［3］。纖維支架是由PGA或其他結(jié)晶態(tài)材料組成。PGA通過擠壓制成10～15μm的纖維，再通過編織加工技術(shù)形成編織狀或無紡狀結(jié)構(gòu)，孔隙率可高達(dá)97%，面積體積比高達(dá)0.05μm-1。但是這樣形成的支架不能承擔(dān)壓力，要將無紡PGA纖維支架中鄰近纖維通過物理鍵合方式連接才能提高其機(jī)械強(qiáng)度。一般有兩種方法：一是用另一種聚合
5、物包埋，多用PLLA或PLGA；第二種方法是熱處理，以PGA纖維為基礎(chǔ)的支架容易塑形成多種形狀，用作軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、小腸表皮細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、尿道上皮細(xì)胞等的外基質(zhì)材料。Breitbart［5］等將PGA無紡纖維支架制成直徑15mm、厚2mm的圓盤狀，復(fù)合體外培養(yǎng)的兔骨膜成骨細(xì)胞，植入修復(fù)兔顱骨直徑為15mm的全層骨缺損。4周后缺損區(qū)有骨島形成，12周后缺損區(qū)大量骨生成，完全修復(fù)骨缺損。高度多孔PLLA或PLGA泡沫為組織細(xì)胞提供三維立體生長空間，是一種理想的結(jié)構(gòu)形式
6、。目前制作多孔泡沫的主要技術(shù)包括溶劑澆鑄(solventcasting)、微粒濾除(particulateleaching)、相分離(phaseseparation)和氣體發(fā)泡(gasfoaming)。這些技術(shù)制成的泡沫孔隙率高達(dá)94%，且由于連續(xù)的固相結(jié)構(gòu)，其抗壓強(qiáng)度達(dá)104Pa左右，遠(yuǎn)高于未鏈接的纖維支架的強(qiáng)度(約102Pa)。尤其是Mooney［6］采用氣體發(fā)泡技術(shù)，即將PLGA固體室溫暴露于5.5MPa高壓CO2氣體72h達(dá)溶解飽和，然后將氣壓降至大氣壓水平，聚合物中CO2溶解度迅速下降，產(chǎn)生大量
7、的CO2氣腔，最終形成多孔泡沫樣結(jié)構(gòu)，孔徑約100μm，孔隙率達(dá)93%。這種利用CO2熱不穩(wěn)定性制成的PLGA泡沫，避免了有機(jī)溶劑的細(xì)胞毒作用和高溫處理的影響，是一種較理想的細(xì)胞種植載體，尤其有利于負(fù)載生長因子作用于種植細(xì)胞。Ishaug［7］等將大鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞種植于PLGA泡沫，再將復(fù)合物移植于大鼠腸系膜觀察其成骨能力。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)7天后復(fù)合物中即可見礦化骨組織，7周后，孔徑為150～300μm的泡沫復(fù)合物中礦化骨組織厚度達(dá)370±160μm?？梢?，此泡沫復(fù)合物顯示出良好的成骨效應(yīng)。2.1.2PLA
8、、PGA及其共聚物用作骨組織工程細(xì)胞外基質(zhì)材料的不足之處和改善方法雖然PLA、PGA及其共聚物在組織工程中應(yīng)用較為廣泛，但仍然存在一些問題，學(xué)者們也探討了相應(yīng)的改進(jìn)方法。(1)親水性不足，細(xì)胞粘附力較弱：以PLA包埋的PGA無紡纖維支架親水性差、細(xì)胞粘附力弱的問題一直困擾著組織工程學(xué)家，人們一直在尋找解決這一問題的方法。Mikos通過乙醇和水兩步預(yù)濕的方法，有效地對支架進(jìn)行預(yù)濕，增強(qiáng)了親水性，促進(jìn)了細(xì)胞在支架表面均勻分布，并將
