細(xì)胞色素p450與肺癌關(guān)系研究進(jìn)展

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1、細(xì)胞色素P450與肺癌關(guān)系研究進(jìn)展細(xì)胞色素P450(cytoehromeP450,CYP450)是廣泛存在于生物體內(nèi)的一組含亞鐵血紅素蛋白,結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶,相對(duì)分子質(zhì)量50kD,因它與一氧化碳的結(jié)合物在450am附近有特征吸收而得名。肺癌的發(fā)生是一個(gè)多基因多階段發(fā)展的復(fù)雜過(guò)程,不同基因代謝不同的致癌化合物,因此,近年來(lái)對(duì)CYP450基因型和表型相關(guān)性的研究越來(lái)越受到重視,人們企圖尋找CYP450基因多態(tài)性與腫瘤易感性的關(guān)系,希望利用基因型來(lái)了解個(gè)體藥物代謝酶的活性,從而在提高藥物治療水平的同時(shí),降低不良反應(yīng)的發(fā)生。　　　　1　CYP450與肺致癌

2、物質(zhì)的生物活化　　　　CYP450參與許多前致癌物和前毒素的代謝活化,生成親電性很強(qiáng)的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物,使得基因突變或抑制一些基因的表達(dá),造成細(xì)胞損害,從而誘發(fā)程序性死亡或腫瘤。肺癌患者中約有3/4是由吸煙引起的,其煙霧中的致癌物主要是多環(huán)芳香族化合物和亞硝基類化合物,而其中的芳烴化合物和芳香胺類化合物能夠在肺部經(jīng)CYP450代謝激活。芳烴化合物進(jìn)入人體后,主要經(jīng)過(guò)CYP4501AI代謝活化,生成具有強(qiáng)致癌活性的親電子環(huán)氧化物,然后由多種CYP450催化產(chǎn)生最終的致癌物——二醇環(huán)氧化物。芳香胺類化合物則先經(jīng)過(guò)CYP450催化的N一羥化作用生成具有反應(yīng)活性的硝鎓離子(ni

3、troniumions),最終被活化為致癌物。　　　　2　CYP450基因多態(tài)性與肺癌易感性　　　　2.1　CYPlAl　CYPlAI是一種肝外I相代謝酶,主要在肺組織中表達(dá),具有芳香烴羥化酶(AHH)活性,是參與多環(huán)芳烴(PAHs)代謝的最重要的酶,也是人體肺組織中研究最深入的細(xì)胞色素P450酶。Belogubova等發(fā)現(xiàn)CYPlAl是患鱗癌的危險(xiǎn)因素。CYPIAl基因位于人類染色體15q22~24,目前已知的CYPIAl基因多態(tài)性有4種,MspI多態(tài)是其中一種,在CYPlAl基因的3端非編碼區(qū)polyA下游堿基T264-C突變導(dǎo)致活性增高,并形成MspI酶切位點(diǎn),產(chǎn)

4、生MspI多態(tài)。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的研究者用Meta分析的方法總結(jié)了1989年～2006年46個(gè)關(guān)于中國(guó)人CYPlAlMspI等基因多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系,認(rèn)為CYPIAl變異與肺癌易感性有關(guān)。此外,在第7外顯子5’端突變致使血紅蛋白結(jié)合區(qū)第462位編碼異亮氨酸的密碼子ATT被纈氨酸密碼子GTr取代,形成Ile2Val多態(tài)。SPI還是CYPlAlne462Val都與肺癌易感性有關(guān)?！　?.2　CYP2C19　CYP2C19又稱s一美芬妥英羥化酶,CYP2C19基因定位于人類染色體10q24.1—24.3,編碼兩種類型酶,快代謝者(EM)和慢代謝者(PM)。CYP2

5、C19m1主要是.CYP2C19基因外顯子5中發(fā)生單個(gè)堿基突變(G—A),從而產(chǎn)生了一個(gè)異常的拼接位點(diǎn),使外顯子5’端的前40bp的堿基發(fā)生缺失,改變了隨后的mRNA閱讀框架,使蛋白的合成過(guò)早終止,結(jié)果生成一個(gè)缺乏血紅素結(jié)合位點(diǎn)的無(wú)功能酶蛋白。CYP2C19m2主要是CYP2C19基因外顯子4的第636個(gè)堿基處的突變(G—A),使本來(lái)為色氨酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子,導(dǎo)致蛋白合成提前終止,該蛋白因缺乏血紅素及底物結(jié)合區(qū)而無(wú)活性。Shi等在對(duì)肺癌患者進(jìn)行CYP2C19等位基因分析中發(fā)現(xiàn),CYF2C19PM與肺癌的發(fā)生具有相關(guān)性,從而推測(cè)CYP2C19參與了肺癌致癌物的滅活,

6、其作用機(jī)制可能是當(dāng)CYP2C19酶活性降低時(shí),這些致癌物在體內(nèi)代謝減慢,從而導(dǎo)致其在體內(nèi)堆積,增加了致癌物在體內(nèi)的作用時(shí)問(wèn)和數(shù)量,增加了罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)?！　?.3　CYP2D6　CYP2D6是異哇胍羥化酶,在肝臟、肺、胃腸道、腎和大腦中都有表達(dá),其基因位于人類染色體22q13.1。因其能激活煙草中的亞硝胺等前致癌物,所以CYP2D6可能涉及吸煙引起的肺癌變化過(guò)程。但是CYP2D6多態(tài)性、吸煙與肺癌易感性關(guān)系的研究結(jié)果卻常常相互矛盾。其原因可能是不同地區(qū)、民族的人群,其遺傳背景會(huì)有一定差異,從而可能影響CYP2D6與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80余種突變等位基因,以CY

7、P2D6*n表示。CYF2D6表型和基因型有顯著的種族差異,亞洲人尤其中國(guó)人中常見CYP2D6$10等位基因,即CYP2D6外顯子1和9分別發(fā)生C188-T和G4268-C突變,造成Pr034-Ser和Ser486-Thr氨基酸取代的等位基因。Yanz等發(fā)現(xiàn)non—T188/T(包括C188/T和C188/C)基因型和non—C4268/C(包括G4268/G和G4268/C)基因型與肺癌有中度的相關(guān)性。而T188/T或C4268/C基因型在不吸煙或吸煙較少人群中是保護(hù)因素,可能有助于降低肺癌易感性?！　?.4　CYP2EI　CYP2E1