fda清洗驗證檢查指南

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1、FDA清洗驗證檢查指南I．引言自FDA各種文件（包括化學原料藥檢查指南、生物技術(shù)檢查指南）首次提出這個問題之后，清洗過程的驗證已經(jīng)引發(fā)了很多討論。FDA的文件明確指出要求對清洗過程進行驗證。本指南討論了各種可接受（或不可接受）的驗證方法，從而使FDA的檢查具有一致性。但必須清楚地認識到：與其他工藝驗證一樣，清洗驗證方法也不止一種。所有過程驗證的檢查標準是：檢查其科學數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地達到預(yù)期目的，系統(tǒng)結(jié)果穩(wěn)定地符合預(yù)先制定的標準。本指南僅適用于設(shè)備化學殘留物的清洗驗證。II．背景對于FDA而言

2、，使用設(shè)備前進行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）規(guī)定“設(shè)備應(yīng)處于清潔、有序的狀態(tài)”。1978年的cGMP中規(guī)定了設(shè)備清洗的章節(jié)　（211.67）。要求清洗設(shè)備的主要目的還是防止污染或混料。由于設(shè)備清洗維護不當或防塵管理不當，F(xiàn)DA檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。過去FDA總是更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題。在過去二十年間，因?qū)嶋H或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。另一個事件使FDA對交叉污染問題日益重視，即1

3、988年從市場上撤回了消膽胺成品制劑，原因是規(guī)程不當。生產(chǎn)該制劑的原料藥受到了農(nóng)業(yè)殺蟲劑生產(chǎn)中少量中間體和降解物質(zhì)的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是對溶媒桶的重復(fù)使用缺少監(jiān)控。貯存殺蟲劑產(chǎn)生的回收溶媒桶又重復(fù)地用于貯存該藥品生產(chǎn)中的回收溶媒。而工廠沒有對這些溶媒桶進行有效的監(jiān)控，沒有對其中的溶媒進行有效的檢驗，也沒有對桶的清洗規(guī)程進行驗證。被殺蟲劑污染的部份化學原料藥運到了另一地點的第二家工廠生產(chǎn)制劑，使該工廠的流化床干燥器中物料袋受到了殺蟲劑的污染，料造成各批

4、產(chǎn)品受到污染，而該工廠根本就沒有生產(chǎn)殺蟲劑。FDA清洗驗證檢查指南，2004/10/1xiuding8/81992年，F(xiàn)DA對一家海外原料藥生產(chǎn)廠發(fā)出了進口警告，該工廠使用同一設(shè)備　生產(chǎn)強力甾類物質(zhì)和非甾類物質(zhì)。該工廠是多品種原料藥生產(chǎn)廠。FDA認為交叉污染的可能性很大，對公眾的健康造成了嚴重威脅。該工廠僅在FDA檢查時開始清洗驗證工作，F(xiàn)DA在檢查時認為該清洗驗證不當。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質(zhì)存在的證據(jù)。但是用TLC法檢驗洗滌水之后，找到了設(shè)備中還殘留了前一產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降

5、解物質(zhì)的證據(jù)。I．清洗驗證的要求通則FDA要求：建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。若同一產(chǎn)品、不同批號的清洗使用一種方法，而更換品種時使用另一種清洗方法，應(yīng)在書面規(guī)程中說明清洗方法的不同之處。同樣，若水溶性殘留物質(zhì)與非水溶性殘留物質(zhì)的清洗方法不同，則書面規(guī)程中也應(yīng)對兩種方法進行說明，必須明確規(guī)定在什么情況下執(zhí)行哪一種清洗方法。化學原料藥生產(chǎn)中產(chǎn)生柏油狀或粘膠狀殘留物質(zhì)的某些生產(chǎn)工序，可考慮使用　專用設(shè)備。流化床干燥器物料袋也是一種難以清洗的設(shè)備，通常也只用于一種產(chǎn)品

6、的生產(chǎn)。清洗過程本身產(chǎn)生的所有殘留物質(zhì)（洗滌劑、溶媒、等）也必須從設(shè)備中除去。FDA要求：必須建立書面的清洗方法驗證通則。FDA要求：清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間?！DA要求：對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。FDA要求：按上述驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結(jié)果。FDA要求：做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準，并說明該清洗方法是否有

7、效。報告中的數(shù)據(jù)應(yīng)支持結(jié)論，即：“殘留物質(zhì)已經(jīng)減少到了’可接受的限度’”。FDA清洗驗證檢查指南，2004/10/1xiuding8/8I．清洗驗證的評價（檢查）首先，應(yīng)重點關(guān)注驗證過程的目的。我們曾遇到過有些公司就沒有建立驗證的　目的。很多工廠在驗證時取了大量的樣品，做了大量的檢驗，卻沒有對清洗各步操作的效果做出真正的評價。評價清洗方法時，應(yīng)注意幾個問題：如，設(shè)備部件或設(shè)備系統(tǒng)到什么程度才算清潔？是否必須要用手擦洗？用手擦洗而不用溶媒清洗會得到什么效果？人工清洗時，批與批之間、不同之間有多大差異？評

8、價和檢查清洗方法時，這些問題都十分重要，因為檢查官必須確定該清洗方法的效果（有效性）。而且這些問題也有助于省去多余的步驟而有效地工作，從而為公司節(jié)約資源。檢查每個設(shè)備部件有幾種清洗方法。理想地說，一個設(shè)備部件或一個系統(tǒng)只有一種清洗方法，但這還取決于生產(chǎn)的品種，以及同一品種不同批號之間、或不同品種之間是否需要清洗。若該清洗方法只用于同一品種不同批號（或同一種中間體的不同批號），則只需要達到“目視清潔”的標準即可，這種批與批之間的清洗不需要驗證。1．設(shè)備的型