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1、固相多肽合成樹脂的特征和進展的論文 摘要：討論了固相多肽合成（spps）的基本原理，以及固相多肽合成樹脂的特征和進展；著重討論了聚苯乙烯-苯二乙烯樹脂的性質(zhì)?！ ￡P(guān)鍵詞固相多肽合成（spps）樹脂 前言自從1963年merrifield發(fā)展成功了固相多肽合成（spps）方法以來，經(jīng)過不斷的改進和完善，到今天這個方法已成為多肽和蛋白質(zhì)合成中的一個常用技術(shù)，表現(xiàn)出了經(jīng)典液相合成法無法比擬的優(yōu)點?！ 」滔嗪铣傻闹饕O計思想是[1]：先將所要合成肽鏈的羥未端氨基酸的羥基以共價鍵的結(jié)構(gòu)同一個不溶性的高分子樹脂*相連，然后以此結(jié)合在固相載體
2、*上氨基酸作為氨基組分經(jīng)過脫去氨基保護基，并同過量的活化羥基組分反應接長肽鏈。重復（縮合—洗滌—去保護—中和和洗滌—下一輪縮合）操作，達到所要合成的肽鏈長度；最后將肽鏈從樹脂上裂解下來，經(jīng)過純化等處理，即得所要的多肽。 將固相合成與其它技術(shù)分開來的唯一特征是固相載體。merrifield和erickon提出了一種有用的載體必須滿足的普遍要求[2]： 它必須包含反應位點，以使肽鏈能連在這些位點上，并在以后除去；它還必須對合成過程中的物理和化學條件穩(wěn)定；載體必須允許在不斷增長的肽鏈和試劑之間快速的、不受阻礙的接觸；另外，載體必須允許
3、提供足夠的連接點以使每單位體積的載體給出有用產(chǎn)量的肽，并且必須盡量減少被（載體）束縛的肽鏈之間的相互作用。.雖然這些要求的限度還不是很清楚?！ 〔⒉皇撬械囊蠖己苋菀走_到；而且這里還有一些矛盾。在一個被液體介質(zhì)自由滲透的輕度交聯(lián)的膠狀系統(tǒng)中，被縛肽鏈和溶解的試劑之間的不受阻礙的接觸似乎可以很容易達到。傳統(tǒng)的聚苯乙烯（ps）樹脂就是這種類型；另一方面，被縛肽鏈之間的相互作用可以在一個固體表面功能化的、剛性更強的系統(tǒng)中達到。曾研究過表面功能化的硅，但它的容易可能很低。在這些極端之間有許多實用的或潛在的固相系統(tǒng)，對它們有各種描述：爆米花
4、、巨孔、巨網(wǎng)和接枝共聚物。實際中發(fā)現(xiàn)簡單的凝膠狀樹脂具有最好的綜合性能[2]?！ ∮糜诙嚯暮铣傻母叻肿虞d體主要有三類[3]：交聯(lián)聚苯乙烯；聚酰胺；聚乙烯-乙二醇類樹脂。1、聚苯乙烯-苯二乙烯交聯(lián)樹脂1.1樹脂的選擇和性質(zhì) 聚苯乙烯-苯二乙烯交聯(lián)樹脂是多肽合成中最早、最常用的固相載體，其結(jié)構(gòu)如圖1.1 *樹脂是一種有機聚合物，作者認為在反應基團（接頭）導入前的叫樹脂比較適合，如聚乙烯-苯二乙烯。聚丙烯酰胺；樹脂導入接頭后則叫載體，但通常不用嚴格區(qū)分，可籠統(tǒng)使用。圖1.1 它由小珠體構(gòu)成，直徑20-150μm。為了使載體具有較大的
5、網(wǎng)格空間足以容納不斷增長的較長肽鏈而且便于反應物進入載體內(nèi)部，一般均采用1-2％交聯(lián)度的ps樹脂。但交聯(lián)度過低，則溶脹性過大，不易過濾，而且機械性能不好，易于破碎。有人采用了另外一類辦法。例如，①采用高達20％交聯(lián)度的ps樹脂。這種樹脂的內(nèi)部網(wǎng)格很小，類似于實心球。因此，肽鏈的接長反應只能在樹脂表面上進行。②以玻璃珠或聚乙烯醇（pva）為內(nèi)核，聚合上一層低交聯(lián)或無交聯(lián)的ps。③用20％交聯(lián)的ps珠體為核心，再在表面聚合上一層低交聯(lián)的ps制成表層樹脂或者在kel-f上進行幅照接技。但①和②的應用較果并不理想。1.2反應基團的導入 上
6、面的聚合物是起支撐和載帶作用，并不能直接連上（第一個）氨基酸，必須要在苯環(huán)上導入反應基團（接頭）。最簡單而最常用的基團是氯甲基。它可以通過一個傅氏反應導入（式1.1）：（1.1）它能同n-保護氨基酸的羥基反應形成芐酯的結(jié)構(gòu)而把起始氨基酸掛到樹脂上。反應如式1.2。（1.2） 由于氯甲基樹脂同n-保護氨基酸的羥基反應的條件較為激烈，有的氨基酸，如his和met等，還可能發(fā)生烷基化等副反應。因此，除一方面發(fā)展了反應活性較高的溴甲基樹脂外，又發(fā)展了羥甲基樹脂（1-2）。它可以由（1-1）通過式1.3反應來制備。（1.3）但是，由于用于氯
7、甲基化的氯甲基乙醚有致癌作用；并且ps的氯甲基化被認為是一個潛在的麻煩反應，因此它增加附著在聚合物上其它官能團被污染的機會；同時，人們主要從兩個方面對數(shù)值作了改進。①在苯環(huán)上導入-cl、-no2、-conhr等吸電子基團；②將芐酯形式改為更易酸解的二苯甲酯或烷氧芐酯。在boc化學中，通常認為①可能增強對酸的穩(wěn)定性，不過裂解產(chǎn)率可能稍低一些，但總的還是認為有利的。atheron和sheppard則認為改進后的樹脂可通過不包含氯甲基化和其它的傅氏反應來獲得最大的優(yōu)點[1]。他們主要是討論fmoc方法的。如將對-羥甲基苯乙酸與氨甲基聚苯乙
8、烯結(jié)合，得到所謂的pam樹脂（1-3）。在boc和fmoc化學中都有很廣的應用。王（oc化學中也是很值得注意的。另外為了制備c-端為酰胺基的多肽，還可采用氨甲基樹脂（1-5）。 這樣得到的樹脂替代值一般在0.3—1.2mmol/g之
