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《阿片受體研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、阿片受體研究進(jìn)展上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院麻醉科彭章龍罌粟用于減輕疼痛已有近千年的歷史。1803年由罌粟生物堿分離物質(zhì)出的晶體，被證實(shí)是天然阿片的鎮(zhèn)痛活性成份，稱為嗎啡。嗎啡的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是其與機(jī)休特異部位相互作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛所必須。通過(guò)嗎啡、酮唑辛和SKF-10047等一組激動(dòng)藥所產(chǎn)不同藥理活性，確定了三種阿片類藥物綜合征，分別命名為m,k和s原型，由此導(dǎo)致了m,k和s三種阿片受體的發(fā)現(xiàn)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)與SKF-10047相關(guān)的s型綜合征不能被普通阿片拮抗劑納洛酮(naloxone)所阻斷，因此s型受體不再被認(rèn)為是阿片受體家族的成員。δ型受體是由koster
2、litz小組在研究?jī)?nèi)源性阿片肽和內(nèi)啡肽的效應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。經(jīng)過(guò)近30年的實(shí)驗(yàn)室研究，對(duì)m、k和δ型受體的認(rèn)識(shí)已較清楚，其基因編碼已被克隆，這3種受體稱為“經(jīng)典型阿片受體”。最近c(diǎn)DNA編碼一種稱之為“孤立阿片”受體，經(jīng)簽定與經(jīng)典阿片受體有高度同源性，它的結(jié)構(gòu)基團(tuán)是阿片受體，因此稱其為阿片樣受體(opioidreceptor-like，ORL1)。有藥理學(xué)跡象表明每種阿片受體存在亞型，以及其他新型、較少了解的阿片受體e、l、i和z。本文著重介紹阿片受體研究進(jìn)展。一．經(jīng)典阿片受體三種經(jīng)典m、k和δ阿片受體被確認(rèn)后，發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)分布廣泛但不均勻。這些受體分布在痛覺
3、傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒和行為有關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓膠質(zhì)區(qū)。這些復(fù)雜的受體可以被不同的激動(dòng)劑激活，產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。例如主要分布于腦干的μ受體被嗎啡激活后，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大腦皮質(zhì)的κ受體只產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用而不抑制呼吸。然而不同阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布，以及對(duì)不同阿片配體結(jié)合能力存在差異。阿片受體的內(nèi)源性配體為腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽，它們分別由不同的基因編碼。這些五肽對(duì)阿片受體的親和力不同，但三者均可與一種以上的阿片受體結(jié)合。其中腦啡肽對(duì)δ型受體有較強(qiáng)的選擇性，被認(rèn)為是其內(nèi)源性配體。強(qiáng)啡肽對(duì)k型受
4、體選擇性較強(qiáng)，是其內(nèi)源性配體。m型受體的內(nèi)源性配體直到1997年才被發(fā)現(xiàn)，稱為內(nèi)啡肽或內(nèi)源性嗎啡(endomorphine)。內(nèi)源性嗎啡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與μ-阿片受體呈鏡像分布，對(duì)μ受體的結(jié)合力比對(duì)δ和κ受體的結(jié)合力高100倍。最近人們克隆出三種典型的阿片類受體μ、δ和κ，并確定了其核苷酸序列。阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體大類，該類受體具有相同的基本結(jié)構(gòu)：一個(gè)細(xì)胞外氨基端區(qū)域，七個(gè)跨膜域以及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)羧基端尾區(qū)(如圖-1所示)。ExtracellularCytoplasmicNH2HOOC圖1阿片受體基本結(jié)構(gòu)示意圖克隆得到的阿片類受體有高度內(nèi)源性，65％的
5、氨基酸序列是相似的。最大的不同在于細(xì)胞外環(huán)、氨基端和羧基端區(qū)域。阿片受體的配體是二價(jià)的，一部分調(diào)節(jié)信號(hào)的傳導(dǎo)，另一部分決定受體的選擇性。它們分別稱為信號(hào)區(qū)和結(jié)合區(qū)。信號(hào)的傳導(dǎo)與跨膜域有關(guān)，而細(xì)胞外環(huán)的作用與配體從結(jié)合部位分離有關(guān)。μ受體和δ受體的第一個(gè)細(xì)胞外環(huán)只有7個(gè)氨基酸不同，兩者最主要的區(qū)別在于108位點(diǎn)的一個(gè)氨基酸差異。δ受體中該位點(diǎn)的纈氨酸被門冬酰胺替換后，即可與μ受體配體DAMGO以高親和力結(jié)合。受體的結(jié)合隱穴由多個(gè)跨膜域和細(xì)胞外環(huán)的多氨基酸立體結(jié)構(gòu)形成。拮抗劑與受體結(jié)合后，不產(chǎn)生激活受體所需的構(gòu)像改變。但單個(gè)氨基酸的改變(如TM4區(qū)亮氨酸取
6、代絲氨酸)可使桔抗劑與受體作用后產(chǎn)生激動(dòng)劑的作用。二．經(jīng)典阿片受體亞型1．m-受體亞型Pasternak等采用放射性配體研究，以[3H]-標(biāo)記-m、d和k受體配體，顯示雙向結(jié)合的特性。根據(jù)其研究結(jié)果將m受體分為m1和m2兩個(gè)亞型，每種放射性配體m1受體具有相同的高親和力，而不同的放射性配體則分別對(duì)m、d和k受體有不同的親和力。納洛剎腙(Naloxazone)和納洛肼(naloxonazine)可取消每種放射性配體與m1受體的結(jié)合。此外，在活體研究中發(fā)現(xiàn)納洛剎腙可選擇性地阻斷嗎啡誘發(fā)的抗傷害作用，而不能阻斷嗎啡誘發(fā)的呼吸抑制和嗎啡依賴作用。有研究提示可能
7、存在一種不同于m1和m2的新型m受體。與這種新型m受體結(jié)合的激動(dòng)劑是嗎啡結(jié)構(gòu)環(huán)中的位置被置換的嗎啡類似物，如嗎啡-6b-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰嗎啡，而嗎啡本身并不與該受體相互作用。在鼠的抗傷害試驗(yàn)中，嗎啡與嗎啡-6b-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰嗎啡均有較強(qiáng)的抗傷害性作用，而與嗎啡之間并沒有交叉耐受性。這些激動(dòng)劑并不是通過(guò)d-或k-受體產(chǎn)生抗傷害性作用，因此它們的抗傷害性作用不能被選擇性d或k-受體阻斷劑所阻斷。有報(bào)道3-甲氧納曲酮可拮抗嗎啡-6b-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰嗎啡產(chǎn)生的抗傷害作用，而不影響產(chǎn)生的抗傷害作用。最近有研究顯示，
8、內(nèi)源性嗎啡-1基因外顯子1被破壞，嗎啡-6b-葡萄糖醛酸苷和海洛因仍可能產(chǎn)抗傷害作用，而嗎啡則
