心肌缺血再灌注損傷中細(xì)胞凋亡

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1、心肌缺血再灌注損傷中細(xì)胞凋亡【摘要】心肌缺血/再灌注與心肌細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系，缺血/再灌注損傷中有細(xì)胞凋亡參與，且再灌注可以加速不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞凋亡，而且心肌細(xì)胞的凋亡與缺血/再灌注持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。心肌細(xì)胞凋亡是一個(gè)瀑布式基因表達(dá)過程，許多基因包括多種原癌基因和抑癌基因如Bcl-2基因､P21､P53､立早基因､Fas基因均參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控，心肌細(xì)胞凋亡通過多個(gè)信號(hào)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要包括細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑､線粒體途徑､

2、;有絲分裂原激活蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑､JAK-STAT途徑和LOX-1通路?！娟P(guān)鍵詞】：心肌缺血/再灌注細(xì)胞凋亡基因調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑【中圖分類號(hào)】R54;【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2008)4-0010-03細(xì)胞凋亡(apoptosis)又稱程序性細(xì)胞死亡(programmedcell12death)，是指有核細(xì)胞在一定條件下通過啟動(dòng)其內(nèi)部機(jī)制，主要通過內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶的激活而發(fā)生的細(xì)胞自然死亡過程，凋亡細(xì)胞在瓊脂糖凝膠電泳上顯示出典型DNA“梯狀”條帶，是由基

3、因控制的有序化的主動(dòng)死亡過程。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷豐富及分子心血管病學(xué)的研究發(fā)展，已證實(shí)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象存在于心血管系統(tǒng)的許多生理和病理變化中，與許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本文就心肌細(xì)胞凋亡與缺血再灌注損傷的關(guān)系綜述如下。1心肌缺血/再灌注時(shí)細(xì)胞凋亡的證據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)研究證明，心肌缺血/再灌注與心肌細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。1992年Schumer等首先在缺血/再灌注的大鼠腎臟組織觀察到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。1994年Gottlieb等首先在兔心臟上發(fā)現(xiàn)再灌注損傷促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。其后Fliss[1]

4、等采用原位末端標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)缺血/再灌注大鼠心肌細(xì)胞中有典型的凋亡形態(tài)改變及特征性DNA片段，并認(rèn)為單純持續(xù)心肌缺血未能引起細(xì)胞凋亡，缺血/再灌注后才出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡，即再灌注加重細(xì)胞凋亡。并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡與缺血及再灌注持續(xù)時(shí)間有關(guān)，認(rèn)為細(xì)胞凋亡是缺血/再灌注損傷的特征之一。姚震[2]等研究表明，不同時(shí)間的心肌缺血/再灌注損傷均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，以缺血30～60min后再灌注時(shí)明顯，說明心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生率與此前心肌缺血時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。趙軍[3]等用流式細(xì)胞儀檢測(cè)缺血再灌注心肌細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)再灌

5、注45分鐘組､1h組均未見到凋亡的心肌細(xì)胞，2h組､3h組心肌細(xì)胞顯示出典型的凋亡特征。Chakrabarti[4]等在大鼠離體心臟灌注模型上發(fā)現(xiàn)心肌缺血10min12即出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡，缺血30min達(dá)高峰，證實(shí)了缺血可引起心肌細(xì)胞凋亡。Maulik[5]等在大鼠離體再灌注心臟模型上研究表明，缺血15､30､60min均無心肌細(xì)胞凋亡證據(jù)。而缺血15min后再灌注90min和120min時(shí)通過DNA瓊脂糖凝膠電泳和地高辛配基標(biāo)記的基因組DNA

6、免疫染色熒光鏡檢證實(shí)有心肌細(xì)胞凋亡。Saraste[6]等對(duì)8例確診因心肌梗塞而死亡者的心臟標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，這8例中其中6例進(jìn)行過成功的溶栓治療，表明經(jīng)歷過缺血再灌注損傷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有急性心肌梗塞的心肌細(xì)胞中均有典型的細(xì)胞凋亡的生化特征，而對(duì)照組均為陰性。并且凋亡細(xì)胞主要出現(xiàn)在梗死邊緣區(qū)，無梗死的區(qū)域很少有細(xì)胞發(fā)生凋亡。因此認(rèn)為缺血/再灌注損傷中有細(xì)胞凋亡參與，且再灌注可以加速不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞凋亡，而且心肌細(xì)胞的凋亡與缺血/再灌注持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。2心肌缺血/再灌注損傷中細(xì)胞凋亡的相關(guān)調(diào)控基因細(xì)胞凋亡區(qū)

7、別于細(xì)胞壞死的一個(gè)顯著特征即受基因調(diào)控，心肌缺血-再灌注損傷的細(xì)胞凋亡也同樣受基因調(diào)控。細(xì)胞凋亡是一個(gè)瀑布式基因表達(dá)過程，許多基因包括多種原癌基因和抑癌基因均參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。122.Bcl-2基因：Bcl-2基因是第一個(gè)被確認(rèn)對(duì)細(xì)胞凋亡有抑制作用的基因。Bcl-2蛋白是一種膜整和蛋白，主要分布于線粒體內(nèi)膜､細(xì)胞內(nèi)膜表面､內(nèi)質(zhì)網(wǎng)､核膜等處。Bcl-2的高度表達(dá)能阻抑多種誘導(dǎo)因素引起的細(xì)胞凋亡。Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡可能與其以下幾種作用有關(guān)：①Bcl-2的過

8、度表達(dá)可減少氧自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物的形成。②過度表達(dá)的Bcl-2能抑制線粒體通透性的改變，減少促凋亡蛋白的釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡。③Bcl-2可抑制Ca2+的跨膜流動(dòng)，通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣離子濃度來調(diào)節(jié)凋亡。④Bcl-2可與凋亡蛋白酶結(jié)合，實(shí)現(xiàn)其抗凋亡作用。⑤Bcl-2可抑制細(xì)胞毒因素引起的凋亡現(xiàn)象2.P21：Rsa基因編碼的p21蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)表面P2可抑制周期蛋白依賴性激酶的活性，阻斷終末分化的細(xì)胞發(fā)生凋亡[7]。2.3P53：P53是一種重要的抑癌基因，有野生型