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1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與肝纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展論文【摘要】轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是多肽生長(zhǎng)因子家族中的一員，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化,故成為近年來器官纖維化治療研究的熱點(diǎn).此文就TGF-β1與肝纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。【關(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1;肝纖維化;細(xì)胞外基質(zhì);肝星狀細(xì)胞肝纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成和降解失衡，引起過多的ECM在肝臟沉積所致?，F(xiàn)已證實(shí)肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵是肝星狀細(xì)胞(HSC)的激活及其激活后ECM異常表達(dá)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β1是激活HSC并促進(jìn)其表達(dá)ECM的關(guān)鍵因子,是肝纖維化
2、首要的調(diào)控因子。TGF-β1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在HSCECM表達(dá)調(diào)節(jié)中的作用是研究肝纖維化治療的關(guān)鍵［1］。1TGF-β1的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞來源及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1．1TGF-β1概述1978年DeLarco等在小鼠肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞株培養(yǎng)基中鑒定出具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化特性的物質(zhì)，稱之為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子。后來發(fā)現(xiàn)這種TGF包括兩種成分：TGF-α、TGF-β［2］。TGF-β屬于二聚多肽類的生長(zhǎng)因子家族，是一類具有多種活性的細(xì)胞因子。它廣泛存在于動(dòng)物正常組織細(xì)胞及轉(zhuǎn)化細(xì)胞中。在肝臟中，TGF-β的合成主要由一些非實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，如Kupffe
3、r細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等。在TGF-β超家族的TGF-β亞家族中，目前研究報(bào)道有6種TGF-β分子.freelads蛋白并形成復(fù)合物，由此轉(zhuǎn)入核內(nèi)，與各種轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄.TGF-β1在所有類型的細(xì)胞中均以無活性形式合成和分泌，活化后可與受體結(jié)合并表現(xiàn)出生物活性。TGF-β1活化后，先與II型受體結(jié)合，形成復(fù)合物，隨后I型受體以二聚體形式加入，形成異四聚體并與TGF-β1結(jié)合，Ⅱ型受體自磷酸化，進(jìn)而磷酸化I型受體的gs結(jié)構(gòu)域，使之激活而具有激酶活性。TGF-β1結(jié)合并激活I(lǐng)型受體后，需要一系列
4、受體后信號(hào)分子來進(jìn)行，研究表明Smads蛋白是目前所知的唯一的I型受體胞內(nèi)激酶的底物［4］。Smads蛋白介導(dǎo)了TGF-β1的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前已知至少有9種Smads蛋白，分為三類，受體調(diào)節(jié)型Smad蛋白(Smad1＼Smad2、Smad3＼Smad5＼Smad8);共同通路型Smads蛋白(Smad4);抑制型Smads蛋白(Smad6和Smad7)?；罨蘑裥褪荏w分子使Smad2和Smad3分子磷酸化，磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4分子結(jié)合，形成Smad復(fù)合物［5］，該復(fù)合物隨即轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與各種轉(zhuǎn)
5、錄因子相互作用以調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。2TGF-β1與肝纖維化發(fā)生的關(guān)系TGF-β1是一類能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的多肽，具備多種生物學(xué)作用，在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中具備活化HSC,促進(jìn)膠原基因表達(dá)。促進(jìn)ECM合成與沉積等作用,是重要的促肝纖維化細(xì)胞因子。2．1促進(jìn)ECM的合成和抑制基質(zhì)降解ECM在肝Disse間隙聚集，肝纖維化時(shí)，ECM合成超過降解。TGF-β1是HSC產(chǎn)生ECM的主要刺激物，自分泌是主要分泌途徑。TGF-β1不僅促成HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維母細(xì)胞，而且TGF-β1通過活化Smads信號(hào)途徑能誘導(dǎo)ECM基
6、因的表達(dá)上調(diào)刺激ECM的合成，而刺激肝纖維化進(jìn)程，如果阻斷TGF-β1合成和(或)信號(hào)途徑顯著降低動(dòng)物纖維化。TGF-β1通過調(diào)節(jié)整合素而促進(jìn)細(xì)胞結(jié)合膠原、FN及其他胞外基質(zhì)蛋白的能力。整合素屬于于細(xì)胞表面黏附分子家族,ECM成分中蛋白質(zhì)的氨基酸序列中，精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸(RGD)結(jié)構(gòu)能被整合素識(shí)別與結(jié)合。GoochJL等［6］研究認(rèn)為抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生也可阻斷TGF-β1介導(dǎo)calcineurin的磷酸激酶的活化而下調(diào)ECM的聚集，因此，TGF-β1還可通過ROS的產(chǎn)生、鈣離子的流人和calcineu
7、rin的活化來調(diào)節(jié)ECM。Flisiak等［7］研究表明肝纖維化與TGF-β1及TIMP-1表達(dá)有關(guān)，認(rèn)為TGF-β1能引起TIMP-1基因表達(dá)增加而減弱ECM降解而導(dǎo)致肝纖維化的進(jìn)展。對(duì)HSC的活化作用和對(duì)細(xì)胞基質(zhì)合成以及抑制基質(zhì)降解作用，這些都顯示了TGF-β1在肝纖維化的進(jìn)程中起了比較關(guān)鍵的作用。2.2活化肝星狀細(xì)胞肝星狀細(xì)胞是細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的主要細(xì)胞，其活化是肝纖維化產(chǎn)生的最關(guān)鍵步驟，研究表明肝星狀細(xì)胞活化需要細(xì)胞因子的作用。TGF-β1是肝星狀細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的生長(zhǎng)因子［8］。在TGF-β1作用下，靜息狀態(tài)
8、下的肝星狀細(xì)胞能被激活或轉(zhuǎn)化為纖維母細(xì)胞。并能刺激這些細(xì)胞向損傷部位遷移、增殖和產(chǎn)生膠原，同時(shí)肝星狀細(xì)胞能自分泌TGF-β1，是肝纖維化后期TGF-β1的主要來源，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)循環(huán)不斷產(chǎn)生［9］。肝臟損傷和炎癥可導(dǎo)致肝臟HSC、Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量TGF-β1。Kupffer細(xì)胞分泌的TGF-β1為非活性型，貯存在ECM中，ECM釋放的
