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1、·生604命的·化學(xué),2013,33(5):604-607《生命的化學(xué)》2013年33卷5期www科.lif普e.a園c.地cn科普園地“自閉癥的生物化學(xué)”系列連載(二)基因印刻與天使綜合征1*，胡榮貴2仇子龍12(中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所，上海200031；中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，上海200031)天使綜合征與Ube3a基因有關(guān)，而且，這個基因位于15號染色體的長臂上(15q11-13)，這個區(qū)段有個非常獨特的特性，即位天使綜合征，又稱安格曼綜合征(Angelman于這個區(qū)段上的基因，是被做了特殊印記的，生syndrom
2、e)，是一種從兒童時期發(fā)病的嚴(yán)重發(fā)育性[4]物學(xué)上稱作“基因印刻(geneimprinting)”。研究疾病。天使綜合征的發(fā)病率約為1/15000，患者有者接著用人類遺傳學(xué)的研究方法發(fā)現(xiàn)E6AP基因的癲癇、發(fā)育遲緩、語言發(fā)育障礙及運動障礙等嚴(yán)[5,6]突變確實是導(dǎo)致天使綜合征的罪魁禍?zhǔn)?。重的癥狀，但是常常面露笑容，顯示出天使般的讓我們在下一小節(jié)介紹基因印刻，先說說這神態(tài)，因此被稱為天使綜合征。1965年英國兒科個基因編碼的蛋白質(zhì)。E6AP基因編碼的蛋白質(zhì)也醫(yī)生HarryAngelman首先發(fā)現(xiàn)并系統(tǒng)性地描述了這非常重要，屬于細(xì)胞的回收站——泛素
3、化蛋白酶種疾病，這種疾病因此得名?？蒲泄ぷ髡吆歪t(yī)生體的核心組分之一。對這種嚴(yán)重的疾病的病因進(jìn)行了數(shù)十年的研究，發(fā)現(xiàn)仿佛是遺傳性的病因，但是好像又不遵循經(jīng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)回收工廠——蛋白酶體典的孟德爾定律的遺傳法則。研究者發(fā)現(xiàn)，只有生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)主要通過兩種途徑發(fā)生降患兒攜帶從母親那里遺傳來的基因突變的時候，解：泛素-蛋白酶體途徑和自噬-溶酶體途徑。蛋白才會患病，這究竟是為什么呢？質(zhì)降解不僅僅是垃圾處理(清理失活的蛋白質(zhì))，并時光又回到了“自閉癥的生物化學(xué)”的第一且也是細(xì)胞進(jìn)行正常生理活動所需要的，比如細(xì)篇[1]中提到的發(fā)現(xiàn)MeCP2的1993年，
4、當(dāng)時美國國立胞周期的進(jìn)行與免疫應(yīng)答等等。腫瘤研究所的PeterHowley博士的實驗室發(fā)現(xiàn)了一泛素(ubiquitin)是一種廣泛存在于真核生物中[2,3]種人類乳頭瘤病毒發(fā)病的奇特機制。當(dāng)乳頭瘤的小分子蛋白質(zhì)，只含有76個氨基酸殘基，在進(jìn)病毒HPV-16感染人類宿主細(xì)胞后，病毒攜帶的蛋化中高度保守。在泛素-蛋白酶體途徑中，存在3種白質(zhì)E6會招募宿主本身的一種蛋白質(zhì)——E6相關(guān)主要的酶——E1、E2和E3。E1與E2負(fù)責(zé)將泛素蛋蛋白(E6-associatedprotein,E6AP)，進(jìn)而將重要的白進(jìn)行活化與轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備，而E3(泛素連接酶)則負(fù)
5、責(zé)抑癌蛋白p53進(jìn)行降解，宿主細(xì)胞因而失去抵抗能[7]將活化的泛素連接到即將被降解的蛋白質(zhì)上(圖1)。力，被病毒感染以后發(fā)生異常擴(kuò)增而導(dǎo)致疾病。這樣被標(biāo)記好的蛋白質(zhì)就被送到細(xì)胞的蛋白質(zhì)回這種病毒依賴“內(nèi)奸”來關(guān)閉宿主防御能力的機收再利用工廠，進(jìn)行分解反應(yīng)。人體細(xì)胞中存在2制真是聰明極了，一定是病毒與宿主在漫長進(jìn)化種E1、至少25種E2、以及超過300種E3，泛素化修過程中相互斗爭的成果。飾過程中對底物蛋白質(zhì)的特異性識別就是由眾多研究者將這個宿主內(nèi)的“內(nèi)奸”基因克隆出的E3完成的。來，將其命名為E6AP基因。接下來，在貝勒醫(yī)學(xué)這個“內(nèi)奸”基因E6
6、AP編碼的蛋白質(zhì)，就是院從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的ArthurBeaudet博士發(fā)現(xiàn)一個重要的E3蛋白，因此E6AP又得到了另外一個這個基因所屬的染色體區(qū)段很可能與天使綜合征名字——泛素蛋白連接酶3A(Ubiqutin-proteinligase收稿日期：2013-10-08*通信作者：仇子龍(1976-)，男，博士，研究員，E-mail:zqiu@ion.ac.cn仇子龍,等.基因印刻與天使綜合征·605·15q11-13染色體區(qū)段就是著名的基因印刻區(qū)域。子代中來自母本的該染色體區(qū)段活性正常，但是來自于父本的染色體區(qū)段則被沉默，因此如果來自母本的這
7、個染色體區(qū)段上的基因帶有突變，就會導(dǎo)致機體喪失該基因的正常功能。值得一提的是，目前在人類基因組中有近200個被印刻的基因，且大多數(shù)的基因印刻發(fā)生在大腦中，就是說被印刻的基因的父本和母本拷貝在其他組織中都是活性等同的，只有在神經(jīng)系統(tǒng)中才會發(fā)生父本或母本被特異性沉默的現(xiàn)象。天使綜合征的患病兒童絕大部分都是因為機體中來自母本的Ube3a基因發(fā)生了突變，因此不能維持Ube3a的正常功能，從而導(dǎo)致了疾病。那么來自父本的Ube3a基因為什么要被沉默呢？難道是細(xì)胞中的Ube3a蛋白水平需要被維持在一定水平？1997~1998年，一系列的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，包括U
8、be3a基因在內(nèi)的15q11-13基因印刻區(qū)段(而且是具[7]有活性的母本拷貝)如果發(fā)生染色體的倍增，則會圖1泛素-蛋白酶體途徑[9,10]導(dǎo)致患者出
