腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展 課件

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1、1腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展Researchadvancesoncancerstemcell姓名：劉小陽學(xué)號：s0910260日期：2009/122Contents干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞1腫瘤干細(xì)胞的起源2靶向腫瘤干細(xì)胞的研發(fā)熱點(diǎn)3腫瘤干細(xì)胞理論存在的質(zhì)疑43干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞干細(xì)胞在細(xì)胞的分化過程中，細(xì)胞往往由于高度分化而完全失去了再分裂的能力，最終衰老死亡。機(jī)體在發(fā)展適應(yīng)過程中為了彌補(bǔ)這一不足，保留了一部分未分化的原始細(xì)胞，稱之為干細(xì)胞(stemcell)。干細(xì)胞的分類干細(xì)胞按分化潛能的大小，可分為三種類型:一類是全能性干細(xì)

2、胞，它具有形成完整個體的分化潛能。另一類是多能性干細(xì)胞，這種干細(xì)胞具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但卻失去了發(fā)育成完整個體的能力，發(fā)育潛能受到一定的限制。4干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞還有一類單能干細(xì)胞(也稱專能、偏能干細(xì)胞)，這類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化。腫瘤干細(xì)胞把小鼠白血病細(xì)胞移植到同品系的小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)移植細(xì)胞僅有1%～4%能夠形成脾臟內(nèi)克隆,因此得出結(jié)論:只有部分腫瘤細(xì)胞(而不是全部腫瘤細(xì)胞)具有致瘤性。近年的研究顯示,某些白血病僅有百萬分之一的細(xì)胞具有這種無限增殖的潛能，它們數(shù)量雖少，但具有干細(xì)

3、胞特征，可能是惟一保持增殖的腫瘤細(xì)胞，這就是腫瘤干細(xì)胞(cancerstemcell/CSC)。5干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞這些干細(xì)胞也可以持續(xù)增殖分化，形成相對成熟的腫瘤細(xì)胞，它們不能再增殖，不能形成細(xì)胞集落，或者腫瘤細(xì)胞僅能分裂幾次，體外克隆培養(yǎng)只能形成幾個或幾十個細(xì)胞，經(jīng)短暫的分化最終死亡。而其中的腫瘤干細(xì)胞才能持續(xù)增殖，形成細(xì)胞集落，它們在腫瘤的形成和生長過程中起決定性作用，是腫瘤不斷生長和擴(kuò)大的源泉。2001年，Nature上發(fā)表文章提出當(dāng)代腫瘤干細(xì)胞學(xué)說，認(rèn)為腫瘤組織存在一小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的腫瘤干細(xì)胞，其具有無限

4、的自我更新、多向分化潛能與高度增殖能力，能夠產(chǎn)生不同表型的腫瘤細(xì)胞，并賦予腫瘤異質(zhì)、增殖、浸潤等特性。隨后，對于這個假說的驗證試驗進(jìn)行得如火如荼。6圖1腫瘤發(fā)生的CSC模型7干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞的相似點(diǎn)兩者均具有自我更新和無限增殖能力。干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞均有較高的端粒酶活性。有不同分化程度的干細(xì)胞，也有分化程度不同的腫瘤。干細(xì)胞的遷移和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移都有一定的組織和器官特異性，且二者皆受特異性化學(xué)因子及其受體的調(diào)節(jié)。二者有許多相似的生長調(diào)控機(jī)制，如Wnt，Sonichedgehog，Notch途徑。自我更

5、新越頻繁的組織，干細(xì)胞自我更新率越快，腫瘤的發(fā)生率越高。具有比較類似的表面標(biāo)志物。8干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞(CSC)的區(qū)別干細(xì)胞可以在某一時間內(nèi)連續(xù)分裂，也可在較長時間內(nèi)處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，干細(xì)胞的自我更新具有反饋機(jī)制調(diào)節(jié)，增殖和分化處于平衡狀態(tài)，是有序的；而在腫瘤干細(xì)胞中，這一調(diào)節(jié)機(jī)制并不存在，它的增殖分化是無序的，失控的。腫瘤干細(xì)胞沒有分化為成熟細(xì)胞的能力，其分化程序異常，這與有正常分化程序的干細(xì)胞有著本質(zhì)的不同。腫瘤細(xì)胞傾向于積累復(fù)制錯誤，而正常干細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制要防止這種現(xiàn)象的出現(xiàn)。9腫瘤干細(xì)胞的起源許

6、多研究支持CSC來源于正常干細(xì)胞目前大多數(shù)學(xué)者支持來源于正常干細(xì)胞的觀點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是因為體內(nèi)干細(xì)胞分化過程的停滯和阻斷，細(xì)胞失去正常調(diào)控而停止在分化的某一階段無限增殖形成，而不是成熟細(xì)胞的去分化。由于干細(xì)胞自我更新能力已經(jīng)激活，少量突變持續(xù)發(fā)生就會導(dǎo)致細(xì)胞癌變，使干細(xì)胞容易成為惡變的靶細(xì)胞。白血病初始細(xì)胞表型為CD34+CD38-，研究表明Thy-1（CD90）的丟失導(dǎo)致了這種惡性轉(zhuǎn)化。10腫瘤干細(xì)胞的起源已經(jīng)證實(shí)白血病干細(xì)胞不表達(dá)c-Kit（CD117），但表達(dá)IL-3Rα（CD123），因此白血病干細(xì)胞可能是由

7、造血干細(xì)胞衍生而來。也有研究表明CSC不僅可起源于正常干細(xì)胞，也可起源于祖細(xì)胞，如骨髓祖細(xì)胞。由于干細(xì)胞在個體生長發(fā)育過程中不斷增殖和自我更新，因此發(fā)生突變的幾率更大。當(dāng)受到各種致癌因子作用或所處微環(huán)境改變時，不斷增殖的細(xì)胞發(fā)生突變并累積，突變發(fā)生在正常干細(xì)胞和祖細(xì)胞，均能形成腫瘤（圖2所示）。11圖2腫瘤干細(xì)胞起源示意圖12腫瘤干細(xì)胞的起源腫瘤干細(xì)胞起源于組織內(nèi)干細(xì)胞異常分化的理論依據(jù)一個正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化至少要4～7次突變。由于自然情況下突變是一個低概率事件，要積累如此多的突變需要幾年甚至幾十年時間。在此期間，只有

8、干細(xì)胞能自我更新而一直存在。干細(xì)胞無限增殖的特性增加了其發(fā)生增殖錯誤的機(jī)會。干細(xì)胞由于連續(xù)復(fù)制，能夠?qū)⒆儺惖幕蜻z傳給子代細(xì)胞，造成變異的基因在子代細(xì)胞中積累而導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。干細(xì)胞及其前體細(xì)胞已具備活化的自我更新機(jī)制，顯然維持這一機(jī)制要比在已分化細(xì)胞中重新激活這一機(jī)制要容易。腫瘤干細(xì)胞與組織干細(xì)胞有相似的生長調(diào)控