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1、白屈菜紅堿誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機理綜述【關(guān)鍵詞】?白屈菜紅堿；,,細(xì)胞凋亡摘要：筆者回顧了10多年來白屈菜紅堿誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞和分子機理的研究，總結(jié)這些機制包括白屈菜紅堿對BclXL和PKC的復(fù)雜作用，促進(jìn)Cytc的釋放和ROS的產(chǎn)生以及對微管蛋白的抑制作用；同時簡要地介紹了相關(guān)的實驗。關(guān)鍵詞：白屈菜紅堿；?細(xì)胞凋亡ReviewontheMechanismofApoptosisInducedbyChelerythrineAbstract：Thisarticlereviewsrecenttenyears’investigat
2、ionsinthemolecularandcellularmechanismsofactionsbywhichchelerythrineinducescellsapoptosis,summarizesthemechanismsincludingcomplexfunctionsofchelerythrineonBclXL(anantiapoptosismemberofBclfamily)andPKC,promotionsCytCreleaseandROSgenerationandinhibitionontubulinpo
3、lymerization.Italsobrieflyintroducestherelativetests.?Keywords：Chelerythrine；?Cellsapoptosis 白屈菜紅堿屬于苯并菲啶類堿，其氯化物分子分子式是C21H18NO4Cl，分子量是，能溶解于水和DMSO。對它的藥理作用的研究由來已久。Steven等［1~7］在體外實驗中證實白屈菜紅堿對9種腫瘤細(xì)胞(HT29，MCF7，MCF7ADR，DaOY，SQ20B，SCC61，JSQ3，SCC35，LnCaP)表現(xiàn)細(xì)胞毒性。細(xì)胞通過不同濃度的
4、白屈菜紅堿處理在37°C下孵育h，其ED50的范圍是2~μm［8］。對化學(xué)和放射耐受的腫瘤細(xì)胞株包括SQ20B，JSQ3，SCC35和對放射敏感的SCC61表現(xiàn)了與其它相同的劑量-效應(yīng)曲線。值得好奇的是在對SQ20B細(xì)胞產(chǎn)生相同的作用時，白屈菜紅堿和順鉑的藥物劑量相當(dāng)［9~10］。在體內(nèi)，對SQ20B大鼠移植HNSCC腫瘤模型導(dǎo)致腫瘤生長抑制，接受藥物處理組大鼠 1?白屈菜紅堿和Bcl2家族?白屈菜紅堿抑制BclXLBH3的相互作用已經(jīng)證明BAK和BAD蛋白的BH區(qū)必須結(jié)合到BclXL才能發(fā)揮它們促凋亡的作用［11~
5、13］，進(jìn)一步證明BAKBH3縮氨酸單獨就有誘導(dǎo)多種細(xì)胞凋亡的作用［14~17］，暗示促凋亡蛋白的BH區(qū)和Bclχl的相互作用在促凋亡信號的調(diào)節(jié)中具有重要意義，因此能夠抑制BclXLBH區(qū)相互作用的的小分子化合物能夠潛在地充當(dāng)?shù)蛲稣{(diào)節(jié)器?；贔P技術(shù)設(shè)計一個高通量的篩子旨在鑒別能夠阻斷BclXL和BAK的BH3區(qū)相互作用的化合物［18］，總共10423種來自于植物、放射菌類真菌類、海洋無脊椎動物、海聲細(xì)菌的提取物被篩選［19］，其中12種提取物被選取用來分離活性成分，而發(fā)現(xiàn)4種植物提取物的有效成分都是白屈菜紅堿，白屈菜
6、紅堿在IC501.μM置換了重組體GSTBcLXL融合蛋白中熒光標(biāo)記的BH區(qū)縮氨酸［19］，證明白屈菜紅堿是BclXLBH3的相互作用的抑制劑。?白屈菜紅堿阻止了BclXL和BAX之間的相互結(jié)合BclXL與BAX的結(jié)合是BclXL發(fā)揮作用的前提，而當(dāng)BAX在細(xì)胞內(nèi)超表達(dá)，并形成同源二聚體時，細(xì)胞對死亡信號的反應(yīng)增強。所以BCL2與BAX的比例，即BCL2/BAX異源二聚體與BAX/BAX同源二聚體的比例，決定了細(xì)胞對凋亡信號的反應(yīng)。白屈菜紅堿能夠阻止BAX與Bcl2的結(jié)合，白屈菜紅堿對BAX和BclXL的作用是特效的，
7、有趣的是白阻止BAX對Bcl2的結(jié)合呈劑量依賴性［19~25］。?白屈菜紅堿誘導(dǎo)BclXL過表達(dá)細(xì)胞SHSY5YCells凋亡過表達(dá)Bcl或者BclXL能夠阻止細(xì)胞多種形式的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)刺激,例如放射和很多生化藥物［26,27］，限制濃度的內(nèi)生因子所提供的先于線粒體步驟的凋亡信號途徑能夠被BclXL過表達(dá)所阻止［19］另一方面，如果一種化合物能夠直接作用于BclXL,它就應(yīng)該能輕易地克服這種蛋白的作用，因為細(xì)胞蛋白的濃度，即使在過表達(dá)的情況下相對于可以獲取的小分子化合物也是有限的。為了驗證這個假設(shè)，Mark等人制作了過
8、表達(dá)BclXL的SHSY5Y細(xì)胞。在這種細(xì)胞里BclXL的水平大大地被提高，然而其它的Bcl2家族成員例如BAX,BAK,和BID相對保持在一個穩(wěn)定的適度下調(diào)的B水平。在2μmol/L以下的低濃度，過表達(dá)的BclXL能夠產(chǎn)生對白屈菜紅堿殺傷作用的抵抗。在高濃度，白屈菜紅堿越過BclXL的保護(hù)作用而誘導(dǎo)這種細(xì)胞凋亡［19］。這個數(shù)據(jù)
