第五章 生物芯片與微流控技術(shù)

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1、第五章生物芯片與微流控技術(shù)第四節(jié)微流控技術(shù)4.1微流控技術(shù)及微流控芯片微流控（microfluidics）是一種精確控制和操控微尺度流體，尤其特指亞微米結(jié)構(gòu)的技術(shù)。在20世紀(jì)80年代興起，是一個涉及了工程學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、微加工和生物工程等領(lǐng)域的交叉學(xué)科[1]。微流控研究的空間特征尺度在微米量級，介于宏觀尺度和納米尺度之間，流體運動顯示出二重性：一方面，微米尺度仍然遠大于通常意義上分子的平均自由程，因此，對于其中的流體而言，連續(xù)介質(zhì)定理成立，連續(xù)性方程可用，電滲和電泳淌度與尺寸無關(guān)；另一方面，相對于宏觀尺度，微米尺度上的慣性力影響減小，粘性力影響增大，雷諾數(shù)變小，層流特點明

2、顯，傳質(zhì)過程從以對流為主轉(zhuǎn)為以擴散為主，并且面體比增加，粘性力、表面張力及換熱等表面作用增強，邊緣效應(yīng)增大，三維效應(yīng)不可忽略。微流控芯片（microfluidicchips，又稱芯片實驗室）是微流控技術(shù)實現(xiàn)的主要平臺和技術(shù)裝置,其主要特征是容納流體的有效結(jié)構(gòu)（通道、反應(yīng)室和其他某些功能部件）至少在一個維度上為微米級尺度。微流控芯片具有液體流動可控、消耗試樣和試劑極少、分析速度高等特點，可在幾分鐘甚至更短的時間內(nèi)進行上百個樣品的分析，并且可在線實現(xiàn)樣品的預(yù)處理及分析全過程。芯片實驗室的代表性技術(shù)就是針對極小量（10-9~10-18L）的流體進行操控的微流控技術(shù)。芯片實驗室也包

3、括了非流動的靜態(tài)微型實驗系統(tǒng)，通常為微陣列芯片（micro-arrays），如基因芯片、蛋白質(zhì)芯片等生物芯片。這類芯片可以認為是微流控芯片的特殊類型，其特點是流體的流量通常未被控制，一般通過檢測點陣上的不同反應(yīng)來進行分析。作為一種新興的科學(xué)技術(shù)，微流控受到許多從事物理科學(xué)、生命科學(xué)以及工程科學(xué)的研究者的廣泛關(guān)注。科研市場和醫(yī)療的需求，加上微納米加工技術(shù)的日益成熟，催生了微流控芯片技術(shù)并加速了它的發(fā)展。如在醫(yī)療健康、檢驗檢疫、環(huán)境監(jiān)測、勞動保護、司法鑒定等領(lǐng)域，以及微量分子分析、分離分析技術(shù)的微型化以及分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的大通量和低消耗的實驗技術(shù)的迫切需求，成為微流控芯片技術(shù)

4、發(fā)展的巨大推動力。20世紀(jì)后期迅速發(fā)展的微電子工業(yè)積累了大量的微流控芯片加工所必需的理論和技術(shù)，許多相關(guān)設(shè)備、儀器和新材料應(yīng)運而生。近年來，微流控研究發(fā)展迅速，技術(shù)創(chuàng)新層出不窮，應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬。微流控芯片技術(shù)從概念提出到誕生和發(fā)展，都離不開微加工技術(shù)。微加工技術(shù)的發(fā)展與微流控芯片的發(fā)展息息相關(guān)。首個現(xiàn)代意義上的微流控裝置可能是1975年斯坦福大學(xué)Terry等[2]發(fā)明的。他們利用微加工手段，在一片硅晶片上蝕刻出了微細的管道，用作氣相色譜的色譜柱，進行微量氣體分離分析的研究。1990年，Manz等人提出微全分析系統(tǒng)（micrototalanalysissystem，μTAS

5、）的概念[3]，微流控芯片進入快速發(fā)展時期。新材料應(yīng)用和發(fā)展使得微加工本身的內(nèi)涵也得到了豐富。1998年，WhitesidesGM提出了軟蝕刻技術(shù)的概念，從此宣告微流控芯片進入了以彈性聚二甲基硅氧烷為關(guān)鍵材料的時代[4]。隨著微流控芯片技術(shù)的逐漸展開及微分析技術(shù)的需求，芯片構(gòu)型設(shè)計越加豐富，出現(xiàn)了一系列形式各異、具有多種微通道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的芯片構(gòu)型。如電泳芯片分離通道的網(wǎng)絡(luò)形狀主要有：直線型、螺旋型、彎曲蛇形、多邊形、折疊形等。由于生化分析的復(fù)雜性和多樣性需求，微流控芯片技術(shù)的發(fā)展趨于組合化和集成化，經(jīng)常需在一塊芯片基片上集成多種功能單元，如化學(xué)反應(yīng)器、生物反應(yīng)器、過濾裝置等以

6、進行多種樣品的分析檢測，以用于DNA測序和突變點檢測，氨基酸、蛋白質(zhì)、細胞檢測和藥物篩選等?；诟咄靠焖俜蛛x的需要，多通道陣列并行操作是微流控芯片的發(fā)展趨勢，芯片通道數(shù)量已從最初的12通道、96通道，發(fā)展到384通道。4.2微流控芯片的制備微流控芯片通過微細加工技術(shù)集成各種不同功能的單元，如微反應(yīng)池、微泵、微閥、檢測單元等。微通道加工技術(shù)與以硅材料二維和淺深度加工為主的集成電路芯片不同。微流控芯片微通道的兩個重要指標(biāo)是深寬比和微通道界面形狀。深寬比指在基片上形成的微結(jié)構(gòu)的深度特征與寬度特征之比，高深寬比結(jié)構(gòu)加工難度較大。對于直接加工法，形狀特征與腐蝕的方向性有關(guān)，即各向同

7、性或各向異性會形成不同的幾何形貌特征；對于復(fù)制加工方法，如熱模壓和模塑法等，微通道幾何形狀直接與模板形狀及加工工藝有關(guān)[5,6]。4.2.1微流控芯片的材料微流控芯片結(jié)構(gòu)設(shè)計的首要問題是選取芯片材料，選取材料時考慮的主要因素是：①優(yōu)良的加工性能，便于大批量生產(chǎn)以降低費用。材料具備良好的加工性能是提高成品率和自動化生產(chǎn)的前提，也是芯片批量生產(chǎn)的前提條件；②生物相容性或化學(xué)惰性，不影響分析試劑、藥物的化學(xué)性質(zhì)；③散熱和絕緣性；④良好的光透性能，適應(yīng)光學(xué)檢測的要求。另外還要考慮材料的電滲流特性、表面可修飾性及可密封性能等