抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、課題編號(hào)抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二ＯＯ七年三月-36-目錄一、概述1（一）抗菌藥物的定義3（二）抗菌藥物的特點(diǎn)3（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)4（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍4二、臨床試驗(yàn)前提4(一)藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究4（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究41．抗菌譜52．作用機(jī)制53．最低抑菌濃度54．最小殺菌濃度56．抗生素后效應(yīng)67．亞抑菌濃度抗菌效應(yīng)68．耐藥性及其形成機(jī)理69．協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用610．細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度711．感染動(dòng)物模型7（三）其他相關(guān)要求7三、臨床試驗(yàn)基本要求7（一）耐受性試驗(yàn)81．目的及內(nèi)容82．設(shè)計(jì)要

2、求8（二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)10（三）藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(PK/PD)11（四）探索和確證臨床試驗(yàn)111．目的及內(nèi)容112．細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求123．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)144．評(píng)價(jià)要求24（五）藥物相互作用29（六）臨床試驗(yàn)與說明書29四、名詞解釋30五、參考文獻(xiàn)31六、起草說明32-36-一、概述（一）抗菌藥物的定義抗菌藥物（antibacterialagents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素及化學(xué)合成抗菌藥?？股兀╝ntibiotics）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。廣義的抗生素是指在低濃度

3、下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）或腫瘤細(xì)胞的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物和采用微生物學(xué)等方法制成的同類化合物與結(jié)構(gòu)修飾物。狹義的抗生素是指微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）在代謝過程中產(chǎn)生的對(duì)其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）?；瘜W(xué)合成抗菌藥（chemicalsyntheticantibacterialagents）是指完全由人工合成的抗細(xì)菌及抗真菌藥。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的藥物。（二）抗菌藥物的特點(diǎn)抗菌藥物

4、具有以下特點(diǎn)：（1）抗菌藥物直接作用于病原菌，并能殺滅或抑制這些病原菌；（2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以及對(duì)藥物的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)的了解，可以預(yù)測此藥物對(duì)許多細(xì)菌感染的療效；（3）可以通過生物分析或化學(xué)方法測定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和皮膚上寄生或定植的微生物的競爭（生態(tài)學(xué)的）、營養(yǎng)和代謝功能。這些變化可以導(dǎo)致原先感染部位或遠(yuǎn)處出現(xiàn)新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通過突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)、遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移或基因誘導(dǎo)而對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。（6）接受抗菌藥物治療者體內(nèi)所誘導(dǎo)出的耐藥

5、菌可以向未感染的人群傳播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數(shù)情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強(qiáng)抗凝藥物的活性。-36-（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)抗菌藥物的臨床試驗(yàn)遵循藥物研究和開發(fā)的基本規(guī)律，遵循GCP的規(guī)定，探索治療病種和用藥劑量，最終確認(rèn)藥物的安全性和有效性，并為說明書的撰寫提供依據(jù)。抗菌藥物的臨床試驗(yàn)要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點(diǎn)，要探索其殺滅或抑制細(xì)菌生長的能力，要確認(rèn)其對(duì)疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用及效果，也要反映機(jī)體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及藥物對(duì)機(jī)體感染的療效和

6、不良影響。（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍為了能夠反映當(dāng)前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治療方法，判定抗菌藥物的安全性和有效性，保護(hù)臨床試驗(yàn)中受試者及上市應(yīng)用人群的權(quán)益，特制訂《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者在規(guī)劃臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)方案，收集和分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務(wù)于臨床治療。本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗(yàn)前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗(yàn)，其他創(chuàng)新性抗菌藥物也可參照?qǐng)?zhí)行。二、臨床試驗(yàn)前提(一)藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)

7、力學(xué)研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)對(duì)擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學(xué)特點(diǎn)、對(duì)典型細(xì)菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、毒性反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等，并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，必須全面了解與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究內(nèi)容：-36-1．抗菌譜了解藥物對(duì)一系列細(xì)菌的抑制或殺滅作用的活性的測定過程，了解其對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌的活性。了解試驗(yàn)細(xì)菌的種屬及數(shù)量，其所代表的不同臨床環(huán)境，包括各種典型的代表菌株（如相關(guān)機(jī)構(gòu)所收藏的細(xì)菌

8、和耐藥菌株