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《新型抗高血壓藥：血管緊張素ⅱ受體拮抗劑》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、新型抗高血壓藥：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑高麗（東華大學(xué)化學(xué)與生物學(xué)院，上海201620）[摘要]血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是新一類抗高血壓藥物，也是目前國(guó)際上的研究熱點(diǎn)之一。其作用機(jī)制為直接作用于血管緊張素Ⅱ受體，使血壓下降。本文從血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的發(fā)展概況、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系三個(gè)方面進(jìn)行綜述。[關(guān)鍵詞]血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；發(fā)展概況；作用機(jī)制；構(gòu)效關(guān)系Newantihypertensiondrugs:angiotensinⅡreceptorblockersAbstract：Angiotension－
2、Ⅱreceptorantagonistisanewkindofantihypertensiveagents,aswellasahotpointofresearchintheworld.Themechanismofagentsisdirectlyactingonangiotension－Ⅱreceptor,reducingbloodpressure.Thearticlereviewedmainlythreeimportantagents：generalsituationofthedevelopment，m
3、echanismofactionandstructure-activityrelationship.Keywords:angiotensinⅡreceptorantagonist；generalsituationofthedevelopment；mechanismofaction；structure-activityrelationship1發(fā)展概況血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEⅠ)在治療高血壓和其它心血管疾病具有較好的功效。其作用原理系抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，阻止血管緊張素Ⅰ變成血管緊張素Ⅱ，從而減低由
4、血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的一切作用，達(dá)到降壓作用。然而，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在RAS系統(tǒng)中有相當(dāng)一部分血管緊張素Ⅱ是由非ACE酶催化途徑形成，即糜酶(chymase)通路形成[1]，該酶主要分布在心肌、肝、血管、皮膚等組織，在組織中形成血管緊張素Ⅱ。由此可知血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑并不能完全抑制AngⅡ的形成，一部分血管緊張素Ⅱ仍可從旁路(糜酶)途徑生成，從而影響了ACEⅠ的療效。而血管緊張素(AT)受體拮抗劑則不同，它主要在受體水平上起作用，故無(wú)論AngⅡ來(lái)源于AngⅠ或是糜酶的途徑形成，它均具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗AT1受體，從而保
5、證了更有效和完全阻斷AngⅡ的各種作用。此外，ACEⅠ抑制ACE時(shí)，也同時(shí)抑制激肽釋放酶，使激肽降解減少，結(jié)果循環(huán)中緩激肽蓄積而引起咳嗽的副作用，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑就不影響激肽，故無(wú)咳嗽、血管性水腫等副作用。血管緊張素II拮抗劑具有高度特異性，故在用于治療高血壓時(shí)其安全性和耐受性比其他降壓藥更佳。血管緊張素Ⅱ拮抗劑的研究始于1976年。當(dāng)時(shí)第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的肽類藥物是沙拉新(saralasin),但其口服無(wú)效,作用持續(xù)時(shí)間短,又具有部分的受體激動(dòng)作用而不能實(shí)際應(yīng)用；80年代又對(duì)咪唑類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾
6、后得到Exp6155和Exp6803,其對(duì)AngⅡ受體的親和力分別提高了10倍和20倍,但口服依然無(wú)效；自1994年Dupont公司發(fā)現(xiàn)第一個(gè)非肽類AT1受體拮抗劑氯沙坦（Losartan）以來(lái)，世界各大制藥公司都參與了AⅡ受體拮抗劑的研究工作，相繼合成并篩選出一大批具有較強(qiáng)降壓活性的非肽類AT1受體拮抗劑。目前非肽類AT1受體拮抗劑以其與AT1受體親和力強(qiáng)、選擇性高、口服有效、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)被看好是一類很有前途的新型降壓藥和抗心衰藥物，其中已經(jīng)上市的藥物有8個(gè)，進(jìn)入臨床研究階段的化合物有40多個(gè)，它
7、們大多是以氯沙坦為原型，對(duì)其各個(gè)部位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造而獲的AT1受體拮抗劑[3-8]。如纈沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奧美沙坦,組成一類新型的抗高血壓藥,已上市并應(yīng)用于臨床[4]。AngⅡ受體拮抗劑藥物都以“Sartan”結(jié)尾，因此，人們將其通稱為沙坦類藥物。其結(jié)構(gòu)式如下：該藥及活性代謝物能阻滯血管緊張素II的血管收縮作用和醛固酮作用。其主要是阻斷存在與許多組織中如血管和腎上腺中的血管緊張素II的I型受體。由于該藥阻滯了血管緊張素II受體結(jié)合位點(diǎn)，故能更為專一。當(dāng)前國(guó)內(nèi)有一
8、億人患高血壓病，而得到治療的尚不到3%。在美國(guó)據(jù)IMS戰(zhàn)略小組靈活的預(yù)策系統(tǒng)，血管緊張素II拮抗劑進(jìn)入高血壓市場(chǎng)后三年即可進(jìn)入美國(guó)充血性心力衰竭(CHF)市場(chǎng)。2作用機(jī)制血管緊張素原是約有400個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，主要在肝臟合成。腎素是由腎臟釋放的高特異的酸性蛋白水解酶，它在血漿中可以水解血管緊張素原成為無(wú)升壓活性的十肽血管緊張素II。存在于腎臟的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，能催化兩種不同的反應(yīng):一是催化水解血管緊張素I(AngI)，去掉
