可滅菌與非最終滅菌分類指導(dǎo)原則

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1、注射劑無菌保證工藝研究及評價(jià)的原則要求發(fā)布日期：20070814????分類：無菌工藝驗(yàn)證文獻(xiàn)注射劑無菌保證工藝研究及評價(jià)的原則要求??????注射劑無菌保證工藝是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無菌保證水平所采取的經(jīng)過充分驗(yàn)證后的滅菌（無菌）生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無菌保證工藝主要有兩種：??????1.終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。一般來說，本方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。??????2.無菌生產(chǎn)工藝：在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，以防止污染為目的，消除導(dǎo)

2、致污染的各種可能性來保證無菌水平。一般來說，由于本方法對環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。無菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要但不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。??????由此，終端滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結(jié)果。??????評價(jià)無菌保證工藝是否有效曾一度主要通過對終產(chǎn)品抽樣進(jìn)行無菌檢驗(yàn)來判斷；由于微生物在產(chǎn)品中的分布是不均勻的，且抽檢樣品的數(shù)量有限，故抽檢的結(jié)果不能真實(shí)代表整批產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。國際上更為注重?zé)o菌保證工藝的設(shè)計(jì)是否合理、所用的設(shè)

3、備與工藝是否經(jīng)過充分的驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上，切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，這樣才能保證滅菌（無菌）工藝的可靠性。??????在業(yè)界，常用“無菌保證水平”（SterilityAssuranceLevel,SAL）概念來評價(jià)滅菌（無菌）工藝的效果，SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。為了保證注射劑的無菌安全性，國際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的SAL不得大于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一；而采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其SAL一般只能達(dá)到10-3，故僅限于臨床必需注射給藥而確實(shí)無

4、法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。無菌生產(chǎn)工藝只適用于粉針劑或部分小容量注射劑。??????一、注射劑劑型選擇的原則??????注射劑包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。不同的劑型所采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會(huì)影響產(chǎn)品的SAL，因此在評價(jià)無菌保證工藝時(shí)，需首先評價(jià)劑型選擇的合理性。??????在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑劑型選擇的一般原則如下：??????1．首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證SA

5、L≤10-6。??????2．對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。??????3．注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。??????二、無菌保證工藝的技術(shù)要求??????1．大容量注射劑??????（1）應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的S

6、AL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。??????（2）如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。??????（3）工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：??????①滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性D值的測定；??????②熱穿透試驗(yàn)；??????③微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱

7、性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。??????2．粉針劑??????采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。??????（1）凍干粉針劑??????凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。??????常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：??????①培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：最少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品

8、均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見附表。??????②除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量測試。