含氮大環(huán)內酯類抗生素生物合成及其研究進展

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1、含氮大環(huán)內酯類抗生素及其生物合成研究進展雷帕霉素、他克莫司等一類含氮大環(huán)內酯類微生物代謝產物是目前臨床重要的藥物，它們具有特殊的結構基團，即內酯環(huán)上含有1分子非蛋白質組成氨基酸——哌可酸，通過哌可酰基與細胞內一類具有脯氨酰順反異構酶活性的免疫親合蛋白（immunophilin）FKBPs（FK506bingdingproteins）相互作用形成復合物，作用于細胞不同靶位，發(fā)揮多種不同的生物學功能[1]。這類化合物具有廣泛的生物學活性，除抗真菌活性外，臨床已用作器官移植抗排斥藥物、血管擴張支架涂層藥物[2]

2、、靶向抗腫瘤藥物[3-4]、炎癥治療藥物[5]，同時，這類化合物還具有潛在的治療中風[6]、神經退行性疾病[7]、帕金森綜合癥[8]、老年癡呆[9]等作用，Harrison等人2009年7月在《Nature》雜志上報道雷帕霉素可以延長哺乳類動物老齡小鼠壽命的研究成果[10]，立即引起各國科學家的廣泛關注和高度興趣[11]，美國《Science》雜志把此項研究成果評選為當年十大科學進展之一，預計10年左右可望應用于人體。含有哌可?；暮蟓h(huán)內酯類微生物代謝產物具有相似的生物合成途徑，它們都屬大環(huán)內酯類化合

3、物，由典型的具有模塊結構的I型聚酮合酶（Polyketidesynthase,PKS）催化合成內酯環(huán)碳鏈骨架，由單模塊的非核糖體肽合成酶（Non-ribosomalpeptidesynthetase,NRPS）催化把哌可酸整合到內酯環(huán)骨架，并通過環(huán)化酶活性域使含哌可?；木弁渻弱セ瘡腜KS/NRPS雜合酶上脫離，最后通過一些列氧化酶、甲基轉移酶等進行側鏈基團的修飾形成最后的活性產物，由于這類化合物具有相似的結構和合成機制，特別是它們的作用機制獨特帶來廣泛的生物學活性和臨床應用前景，已經成為目前國內外關注

4、和研究的熱點。一、微生物產生的含氮大環(huán)內酯類化合物1、Rapamycin（雷帕霉素,西羅莫司/sirolimus）1975年，加拿大Ayerst試驗室Vezina等在篩選抗真菌抗生素中，從太平洋復活島土壤樣品中分離到一株具有抗白色念珠菌（Candidaalbicans）等酵母樣真菌和石膏樣小孢子菌(Microsporumgypseum)等絲狀真菌活性的吸水鏈霉菌（Streptomyceshygroscopicus—33—NRRL5491）[12]，并從其發(fā)酵液中分離得到一個新的含氮三烯36元環(huán)大環(huán)內酯類抗

5、真菌化合物（圖1），即雷帕霉素。1988年Delin和Hargrave受FK506獨特大環(huán)內酯結構的啟發(fā),根據FK506和雷帕霉素化學結構的相似性和均具有免疫抑制作用的特點，提出詳細比較兩種化合物的生物學功能，重新對雷帕霉素的免疫抑制活性進行研究。歷經25年，1999年9月FDA批準美國家用產品公司（AHP）的雷帕霉素及其口服液作為器官移植抗排斥藥物投放市場[13]。2008年Goodfellow等人采用形態(tài)學結合遺傳學分析方法對雷帕霉素產生菌重新進行分類學研究，正式把產生菌Streptomyceshyg

6、roscopicusNRRL5491定名為Streptomycesrapamycinicus新種[14]。2、Tacrolimus（他克莫司，FK506）1983年美國FDA批準真菌產生的十一環(huán)肽抗生素環(huán)孢素（CyclosporinA）作為免疫抑制劑用于器官移植抗排斥反應，成功應用于抑制骨髓移植受體的抗排斥和自身免疫性疾病的治療，為器官移植治療帶來革命性的突破，免疫抑制劑的研究進入一個新的發(fā)展時代。日本藤澤公司（Fujisawa）建立混合淋巴細胞、T淋巴細胞生長、白細胞介素II合成等模型，開展從微生物代謝

7、產物中篩選具有免疫抑制活性的新型化合物，1987年從大阪筑波土壤中分離得到一株筑波鏈霉菌（StreptomycestsukubaensisNo.9993）[15]，其代謝產物能夠抑制IL-2的合成[16]，經過發(fā)酵、分離、純化獲得另一個含哌可酰基23元環(huán)大環(huán)內酯類化合物Tacrolimus（他克莫司，FK506）（圖2）。圖1雷帕霉素結構式圖2FK506結構式生物學活性研究發(fā)現FK506具有很—33—強的免疫抑制特性，其活性是環(huán)孢素的10-100倍，預防各種器官移植所出現的排斥反應的效果優(yōu)于環(huán)孢素。198

8、9年，美國匹茲堡大學Starzl器官移植中心將FK506首次在臨床試用，1993年在日本上市，商品名普樂可復（Prograf）。1995年經FDA獲準后在多個國家正式使用，1999年獲準在中國上市。目前，普樂可復已廣泛應用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官移植的抗排斥作用。3、Ascomycin（子囊霉素，FK520,免疫霉素/immunomycin）繼FK506之后，1988年藤澤公司又報道從另一株鏈霉菌Streptom