簡略穩(wěn)定性研究設計介紹

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1、簡略穩(wěn)定性研究設計介紹審評三部?霍秀敏????摘要?本文介紹了簡略穩(wěn)定性研究設計的括弧法和矩陣法，對其定義、適用范圍、可能的風險及設計中需注意的問題分別進行了闡述，并列舉了括弧法和矩陣法設計的實例。????穩(wěn)定性研究設計分為完全試驗設計和簡略試驗設計兩種。完全試驗設計是指在全部的時間點考察全部批次的樣品，簡略試驗設計指不是在全部的時間點考察全部批次的樣品。簡略試驗設計常用的有括弧法和矩陣法。???在ICH6大會上已有括弧法和矩陣法介紹，美國FDA及歐盟均頒布了括弧法和矩陣法有關(guān)的技術(shù)指導原則。近來，也經(jīng)常接

2、到國內(nèi)研制單位的詢問，故想借此機會將自己對括弧法和矩陣法的一些認識和理解做一介紹，與大家共同討論。???在介紹括弧法和矩陣法之前，首先應該明確，并不是所有的穩(wěn)定性試驗均可以采用簡略的試驗設計，采用簡略的試驗設計是有條件的，它是在一些因素相近的條件下才可以代替完全試驗設計。???在采用簡略的試驗設計之前要進行充分的分析和評估，但即使進行了充分的分析和評估，還要承擔采用簡略試驗設計的風險，即依據(jù)簡略設計的試驗結(jié)果可能得到短于完全設計的有效期。???那么，何時可以采用簡略的試驗設計呢？應該說一些制劑可以采用簡略的

3、試驗設計，原料藥通常不適合采用簡略的試驗設計。采用括弧法還是矩陣法應根據(jù)慎重的考慮和科學的判斷，因為，二者適用的情況是不同的。???下面分別介紹括弧法和矩陣法：???一、括弧法???1、什么是括弧法？???括弧法實際上是制定一個穩(wěn)定性研究的試驗表格，即對測試樣品的極端情況（規(guī)格、包裝及裝量）進行完全設計。這種設計是基于極端情況的穩(wěn)定性可以代表中間情況的穩(wěn)定性的假設。但是，往往選擇的極端情況（規(guī)格、包裝及裝量）不一定是極端情況。所以，括弧法設計的試驗結(jié)果有可能不能代表中間情況。???2、括弧法的適用范圍???

4、括弧法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗設計，包括：1）相同的混合顆?；蚍勰┭b填在不同型號的空膠囊中制成的不同規(guī)格的膠囊劑；2）相同的混合顆?；蚍勰┎煌亓繅褐瞥傻牟煌?guī)格的片劑；3）僅著色劑或矯味劑不同的不同規(guī)格的口服溶液劑等。括弧法還可用于處方中主藥和輔料量相對變化的多種規(guī)格，但是，不能用于輔料不同的不同規(guī)格。???括弧法可用于相同容器不同容器大小或相同容器不同裝量的情況。如果進行不同容器大小和不同裝量的括弧設計時，應明確最大的和最小的容器代表包裝的極端情況。因為，容器不同可能會影響產(chǎn)品的穩(wěn)

5、定性。???3、括弧法設計的風險???如果極端情況選擇的不合適，或者極端情況的試驗結(jié)果不能代表中間情況時，中間情況的穩(wěn)定性將視為與最不穩(wěn)定的極端情況一致，也就是說，中間情況的有效期不能超過最不穩(wěn)定的極端情況的有效期。???4、括弧法設計的例子???三個規(guī)格（50mg、75mg和100mg）和三個不同大小容器（15ml、100ml和500ml）的情況。50mg和100mg規(guī)格、15ml和500ml容器應是極端情況。對極端情況要在全部的時間點考察全部批次樣品的全部考察指標，也就是對極端情況進行完全設計。???其

6、中T代表試驗。????二、矩陣法???1、什么是矩陣法？???矩陣法也是制定一個穩(wěn)定性研究的試驗表格，它是選擇一些批次的樣品在特定的時間點對全部的指標進行考察。這種設計是基于在特定時間點測定批次樣品的穩(wěn)定性可以代表其它批次樣品的穩(wěn)定性的假設。???2、矩陣法的適用范圍???矩陣法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗設計，包括：1）相同的混合顆粒或粉末裝填在不同型號的空膠囊中制成的不同規(guī)格的膠囊劑；2）相同的混合顆粒或粉末不同重量壓制成的不同規(guī)格的片劑；3）僅著色劑或矯味劑不同的不同規(guī)格的口服溶液劑

7、等。???矩陣法還可用于處方中主藥和輔料量相對變化的多種規(guī)格、不同輔料的多規(guī)格，以及不同包裝材料的情況。如果對兩種包裝材料進行矩陣法設計，產(chǎn)品必須不受空氣、濕度和光照的影響。???3、矩陣法設計的類型和例子???3.1?時間點矩陣設計???該設計是對穩(wěn)定性考察的時間點進行矩陣設計。時間點矩陣有減少1/2和減少1/3時間點兩種設計，其減少程度是相對于完全試驗設計而言。減少1/2是指完全試驗設計的二個時間點減少一個時間點，減少1/3是指完全試驗設計的三個時間點減少一個時間點。???例1：二個規(guī)格的矩陣設計。??

8、?在試驗起始點、終點和12個月時考察二個規(guī)格全部批次樣品的全部考察指標，實際上時間點的減少要少于減少1/2和減少1/3時間點的矩陣設計。?????????3.2?時間點和其它因素的矩陣設計???其它因素包括批次、規(guī)格和容器大小。??????4、采用矩陣法設計需考慮的問題???4.1?分析變化因素、預測樣品的穩(wěn)定性，并了解數(shù)據(jù)的可變性。???4.2?時間點矩陣設計要在試驗起始點、確定的中間點和終點考察全部批次樣品的