2015版藥典化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究指導(dǎo)原則

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1、2015版藥典化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）一、概述原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制

2、制劑的上市申請（NDA/ANDA，NewDrugApplication/AbbreviatedNewDrugApplication）。其他如創(chuàng)新藥（NCE，NewChemicalEntity）的臨床申請（IND，InvestigationalNewDrugApplication）、上市后變更申請（VariationApplication）等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進(jìn)行。本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。二、穩(wěn)定性研究的基本思路

3、—30—?。ㄒ唬┓€(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗(yàn)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等。影響因素試驗(yàn)主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否

4、依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長期試驗(yàn)的放置條件。長期試驗(yàn)則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期/復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行。例如，影響因素—30—啊試驗(yàn)的光照試驗(yàn)是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進(jìn)行試驗(yàn)；如試驗(yàn)結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射

5、時(shí)引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時(shí)，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，考察包裝對光照的保護(hù)作用。（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的要求及考察項(xiàng)目設(shè)置的考慮穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)具有代表性。原料藥及制劑注冊穩(wěn)定性試驗(yàn)通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進(jìn)行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗(yàn)樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批

6、次的樣品；如試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行。穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫/低濕等試驗(yàn)條件，增加吸濕增重或失水等項(xiàng)目。原料藥的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)—30—啊根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設(shè)

7、置考察項(xiàng)目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。制劑的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及

8、包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風(fēng)險(xiǎn)制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指