什么是夫妻？什么是家？

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1、什么是夫妻？什么是家？脂質(zhì)體肺部給藥的研究進(jìn)展畢茹，邵偉*（山東大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南250012）摘要：介紹了脂質(zhì)體肺部給藥的特點(diǎn)和方法，綜述了近年來國內(nèi)外有關(guān)脂質(zhì)體作為抗生素藥物、平喘藥物、抗癌藥物、多肽和蛋白類藥物以及基因藥物的載體，通過肺部給藥發(fā)揮局部或全身療效的研究，并評(píng)價(jià)其安全性。關(guān)鍵詞：脂質(zhì)體；肺部給藥；藥物載體；安全性脂質(zhì)體的肺部給藥歷史悠久，最早曾用于治療呼吸窘迫綜合征。1979年McCullough等[1]發(fā)現(xiàn)β-阿糖胞苷溶液經(jīng)氣管滴注后易迅速從肺中清除，而其脂質(zhì)體混懸液卻幾乎不向

2、其他組織再分布，并一直維持于支氣管空間，因此早期的研究集中在肺局部疾病的治療方面。隨著基因藥物、藥用輔料、新裝置和新的給藥技術(shù)的發(fā)展，以及脂質(zhì)體本身所具有的生物利用度高、不良反應(yīng)少、可持續(xù)緩慢釋藥的性質(zhì)，脂質(zhì)體作為局部或全身性藥物的載體進(jìn)行肺部給藥日益受到重視，現(xiàn)將其有關(guān)研究進(jìn)展概述如下。1．脂質(zhì)體肺部給藥的特點(diǎn)肺部給藥與其它給藥途徑相比，具有以下特點(diǎn)：①給藥方便，主要以吸入方式給藥，患者順應(yīng)性強(qiáng)。②吸收表面積大，吸收部位血流豐富，藥物經(jīng)空氣-血液途徑交換的距離短，速度快。③肺由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成

3、，上皮屏障較薄，膜通透性高，可高效遞送大分子藥物。④能避免肝臟的首過效應(yīng)，局部酶活性較低，尤適宜多肽類及蛋白質(zhì)等生物藥物的給藥[2]。由于呼吸道存在黏液纖毛清除機(jī)制，普通藥物停留時(shí)間短、易被清除，需頻繁給藥（每6-8h給藥一次）以維持療效[3]。而脂質(zhì)體肺部給藥則可克服以上缺點(diǎn)：①將藥物包裹于脂質(zhì)體中，可改變藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，延長藥物在作用部位的半衰期，尤適于局部起效藥物。②肺泡表面成分中85%為磷脂，脂質(zhì)體具有良好的生物相容性。③脂質(zhì)體可靶向于肺泡巨噬細(xì)胞，對(duì)脂溶性差的藥物可顯著提作者簡介:畢

4、茹(1983),女,碩士研究生,從事藥劑學(xué)研究.Tel:0531-88382731,E-mail:biru_sdu@yahoo.com.cn.邵偉,男,教授.Tel:0531-88382731,E-mail:shaowei@sdu.edu.cn.高其生物利用度，對(duì)毒性較大的藥物可減少肺部給藥時(shí)對(duì)正常組織的刺激性。2．脂質(zhì)體肺部給藥方式的研究2.1氣管內(nèi)直接滴注給藥早期通常采取氣管滴注的方式直接給藥，即在機(jī)械通氣條件下，將載藥脂質(zhì)體混懸液直接經(jīng)氣管套管注入到支氣管內(nèi)，注藥后立即加壓呼吸，以促進(jìn)彌散

5、。優(yōu)點(diǎn)是給藥成液滴狀，不會(huì)影響脂質(zhì)體的粒徑和包封率。缺點(diǎn)是給藥速度快，瞬間滴注藥液較多（如在大鼠肺內(nèi)可達(dá)0.2-0.3ml），藥物不能完全到達(dá)肺泡而被吸收進(jìn)入體循環(huán)；若連續(xù)給藥易對(duì)肺部造成一定程度的損傷?？赏ㄟ^提高載藥量、減少給藥體積進(jìn)行緩解，目前也有新型的滴注裝置正在進(jìn)行研究[4]。2.2氣霧劑給藥本法是上世紀(jì)八十年代的經(jīng)典制備方法，又稱為定量吸入氣霧劑（MeteredDoseInhaler，MDI）。采用加壓包裝（pressuredpackage），由兩個(gè)氣霧室組成，第一室是一個(gè)氣霧劑瓶，裝

6、有定量閥門，含有拋射劑（一般為氟氯烷烴，CFC）及磷脂乙醇液。第二室含水相，裝有定量閥門及混合室。閥門裝置使定量的有機(jī)相及水相在加壓下與混合室中混合，最后拋射到空中成為氣霧劑，藥物溶于有機(jī)相或水相在此過程中包封入脂質(zhì)體中[5]。該法的優(yōu)點(diǎn)是在拋射過程中形成載藥脂質(zhì)體，克服了磷脂小囊在貯存過程中的穩(wěn)定性問題。缺點(diǎn)是噴出粒子的大小較難控制，大多數(shù)粒徑較大；由于其初速度極快（可達(dá)30m/s），故80%均會(huì)直接噴至口腔及咽部粘膜上，只有9%-10%的霧滴進(jìn)入呼吸道中，難以進(jìn)入深部；而且對(duì)于水溶性藥物包封

7、率較低。另外，由于CFC對(duì)臭氧層的破壞作用，世界各國已簽署“蒙特利爾條約”將CFC的使用逐漸減少至2005年停止；雖然有替代品氫氟烷（HFA）面世，其效果不甚理想，新型拋射劑的質(zhì)量還有待提高。2.3混懸液霧化給藥載藥脂質(zhì)體混懸液經(jīng)霧化器（nebulizer）霧化給藥是研究最多的部分，目前主要有噴射霧化器和超聲霧化器兩種。前者借助氣體高速流過毛細(xì)管孔并在管口產(chǎn)生負(fù)壓，將液體由鄰近另一管道吸出，液體沖擊前方的阻擋口被撞擊成霧滴；因僅需患者用潮氣量呼吸，此類霧化器最為常用。后者通過超聲發(fā)生器薄膜的高頻

8、振蕩，使液體分散為霧滴，其大小與振蕩的頻率呈反比；多數(shù)超聲霧化器可產(chǎn)生1μm左右高密度而均勻的霧滴，分布可達(dá)到末梢氣道；目前研究的新型給藥裝置可避免由于震動(dòng)產(chǎn)熱影響脂質(zhì)體的穩(wěn)定性[4]。霧化方式可能對(duì)載藥脂質(zhì)體的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定影響，如果該過程中藥物迅速滲漏，則脂質(zhì)體將失去載體的價(jià)值。Abu-Dahab等[6]認(rèn)為這與脂質(zhì)體膜材的組成緊密相關(guān)，而膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑膽固醇的加入有助于提高穩(wěn)定性，可大大降低親水性藥物滲漏情況；此外，脂質(zhì)體經(jīng)植物凝集素（lectin）修飾后生物黏附性和細(xì)胞親和性均有所提高，