惡性腫瘤侵襲和移的機(jī)理及子阻遏

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1、項目編號：2002CB513100項目名稱：惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)理及分子阻遏起止年月：2002年12月-2007年8月項目首席科學(xué)家：馬丁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院詹啟敏中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所依托部門：教育部、衛(wèi)生部經(jīng)費(fèi)預(yù)算：3000萬元9一、研究內(nèi)容　　惡性腫瘤正在成為危害人類健康的第一殺手。據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查資料顯示：我國現(xiàn)有癌癥病人300多萬人，每年死于惡性腫瘤的患者約為130萬人，每年有160萬到200萬新發(fā)的惡性腫瘤病例，并以3%的速度遞增，給我國人民的生活和健康造成巨大威脅，給社會和家庭帶來巨大的壓力，一定程度上

2、制約了我國經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展。　　確切證據(jù)表明，90%以上的惡性腫瘤患者最終死于腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。侵襲性生長和轉(zhuǎn)移潛能是惡性腫瘤的頑固性和難治性的根本原因。就目前人類對腫瘤的認(rèn)識水平和常規(guī)治療手段尚無法從根本上清除惡性腫瘤，因此，闡明惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，建立相應(yīng)的阻斷途徑，尤其是在臨床上去除原發(fā)腫瘤后到轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)前的有限時限內(nèi)，建立起一套行之有效的針對性阻斷遏制手段尤為重要，也是根治腫瘤的希望所在?！　〖韧[瘤項目研究多側(cè)重于腫瘤的發(fā)病學(xué)和病因?qū)W，這些探索固然重要，但忽略了惡性腫瘤危害人體健康的具體表現(xiàn)。因此，通過研究

3、惡性腫瘤發(fā)展過程中的惡性行為，特別是侵襲和轉(zhuǎn)移的基本生物特征，建立有效的阻遏手段或許更有實(shí)用價值。本項目的研究思路是：依據(jù)國家控制重大疾病對人類危害的基本國策，選擇研究惡性腫瘤惡性表型的生物學(xué)特征，探索惡性腫瘤侵襲性生長和轉(zhuǎn)移潛能的分子機(jī)理，著重確定腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，從相關(guān)基因、功能蛋白及活化因子等層次建立行之有效的分子阻遏手段，在遏制腫瘤危害性方面有所突破。本項目將注重研究惡性腫瘤的分子生物學(xué)特征，分析決定腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵要素，并設(shè)計針對性阻斷手段加以遏制。主要研究內(nèi)容闡述如下：　　1．細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤惡

4、性增殖的關(guān)系及機(jī)理研究　　腫瘤侵襲性生長的最根本原因之一是細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的破壞。通過研究細(xì)胞周期調(diào)控與惡性增殖的關(guān)系，重點(diǎn)探討p53、BRCA1在細(xì)胞周期G2-M監(jiān)測點(diǎn)、中心體復(fù)制和細(xì)胞生長接觸性抑制失調(diào)的相互關(guān)系和分子機(jī)理，揭示細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制破壞后基因組穩(wěn)定性降低和細(xì)胞惡性增值的內(nèi)在規(guī)律?！　?．細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化與腫瘤侵襲性生長的關(guān)系9　　細(xì)胞凋亡和分化異常與腫瘤發(fā)生和侵襲特性密切相關(guān)。通過研究細(xì)胞凋亡信號通路和分子調(diào)節(jié)，線粒體及氧化還原信號生物學(xué)要素和調(diào)節(jié)機(jī)制，建立腫瘤侵襲的新模型，在腫瘤細(xì)胞凋亡和分化研究研究的基

5、礎(chǔ)上探索腫瘤治療（干擾RNA和Bcl-2抑制劑）和“糾正”異常分化（癌癥分化誘導(dǎo)劑及基因治療）的新途徑?！　?．新型細(xì)胞刺激因子在腫瘤細(xì)胞侵襲性生長中的作用及分子機(jī)理研究　　腫瘤細(xì)胞惡性增殖和侵襲性生長與眾多的生長因子密切相關(guān)。我們將以肝癌細(xì)胞侵襲性生長的生物學(xué)過程為模型，重點(diǎn)研究肝細(xì)胞生成素（HPO）與肝癌侵襲生長能力的關(guān)系，及可能的調(diào)控機(jī)理，并將探討HPO與肝細(xì)胞生長因子及相應(yīng)受體（C-MET）及轉(zhuǎn)移因子Ets-1、MMP-2的相互關(guān)系和可能的生物學(xué)功能?！　?.腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的變化及其與轉(zhuǎn)移器官的相互作用在腫瘤侵襲性生

6、長與轉(zhuǎn)移的全過程中，機(jī)體局部的微環(huán)境起著非常重要作用。本項目將立足于研究腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境中的基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，重點(diǎn)分析LASS2基因及V-ATPase質(zhì)子泵在腫瘤微環(huán)境中對相關(guān)蛋白水解酶群體的激活和活性的影響，以及在細(xì)胞外基質(zhì)降解中的作用。　　5．腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因研究腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多基因參與的復(fù)雜生物學(xué)過程。腫瘤轉(zhuǎn)移表型的獲得與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的功能狀態(tài)（激活或失活）密切相關(guān)。我們將主要研究新腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因TMSG-1和G3BP等的結(jié)構(gòu)功能與分子生物學(xué)機(jī)制，探索其對腫瘤侵襲性生長和轉(zhuǎn)移能力的影響。　　6.粘附分

7、子在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的作用與機(jī)理　　細(xì)胞粘附、遷移等是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程。本項目將側(cè)重研究介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞跨血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移的關(guān)鍵性粘附分子，探索調(diào)節(jié)整合素構(gòu)象變化的腫瘤組織內(nèi)源性因子機(jī)能變化及其分子調(diào)控與細(xì)胞遷移能力的關(guān)系，尋找針對粘附分子配體結(jié)合、整合素激活狀態(tài)以阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移多個步驟的抑制性藥靶途經(jīng)?！　?.SMART克隆腫瘤轉(zhuǎn)移效應(yīng)基因及靶向阻遏研究9　　采用SMART技術(shù)克隆效應(yīng)基因；應(yīng)用組織激光捕獲技術(shù)從特定侵襲或轉(zhuǎn)移病灶活體腫瘤組織中獲得保持生物學(xué)功能的目標(biāo)腫瘤組織和細(xì)胞，從腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移功能角度分離滅活效應(yīng)基因。

8、應(yīng)用現(xiàn)代分析手段對潛在腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因、阻斷蛋白和拮抗因子進(jìn)行反復(fù)遴選，有望成為可供臨床應(yīng)用的腫瘤轉(zhuǎn)移分子阻遏劑。　　8.惡性腫瘤增殖阻遏機(jī)制　　研究作用于多環(huán)節(jié)的腫瘤增殖阻遏機(jī)制。以腫瘤相關(guān)基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等為靶點(diǎn)，采用轉(zhuǎn)基因、RNA干擾技術(shù)和小分子藥物設(shè)計等手段，闡明腫瘤增殖阻遏分子