肺部給藥新劑型吸入粉霧劑

《肺部給藥新劑型吸入粉霧劑》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、肺部給藥新劑型-吸入粉霧劑陳瑩，李得馨，張悅（天津天士力集團(tuán)化學(xué)制藥研究所，天津300410）[摘要]對近10年中外肺部給藥新劑型-吸入粉霧劑的研究應(yīng)用現(xiàn)狀、發(fā)展前景、制備工藝的關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行了綜述，評述了該劑型的優(yōu)勢，同時指出制備技術(shù)的現(xiàn)存問題和發(fā)展方向。[關(guān)鍵詞]肺部給藥；吸入粉霧劑；微粉化；吸入裝置隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，人們對藥物的療效有了新的認(rèn)識，藥物的療效不僅與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，而且不同的藥物劑型，不一樣的給藥方式對同一藥物的療效均有影響?？诜o藥是大多數(shù)治療藥物的首選給藥方式，但是，許多藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前就被降解，包括胃腸道降解和代謝，肝臟首過效應(yīng)等，隨著生物技術(shù)

2、的進(jìn)展，越來越多的生化藥物和基因藥物（蛋白質(zhì)和多肽類藥物）被用于治療各種疾病，而這些藥物一般不宜口服給藥，而多采用注射給藥，但此種給藥方式價格昂貴，患者的依從性差，難以進(jìn)行長期治療。為此，世界各地的藥學(xué)工作者均致力于尋找多肽類藥物的非注射給藥途徑。在80年代末、90年代初，肺部給藥途徑成為研究熱點，并開發(fā)出近十種起全身作用的經(jīng)鼻給藥制劑，例如降鈣素和那法瑞林等，這些制劑均為溶液型噴霧劑，采用單（雙）劑量和多劑量手動噴霧泵，但鼻腔用溶液噴霧劑存在以下一些缺點：（1）藥物以液體形式存在，穩(wěn)定性差，泵閥門系統(tǒng)與藥物可能存在吸附等理化反應(yīng)，泵與藥液分別包裝，于使用前將手動泵裝上，且在開啟

3、后應(yīng)于一定時間內(nèi)用完（2周）。（2）多劑量噴霧劑，使用前應(yīng)進(jìn)行預(yù)噴，且最后有一定殘留劑量，易造成浪費。而單劑量噴霧劑價格昂貴，國內(nèi)市場難以承受。為克服溶液劑的缺點，國外給藥裝置開發(fā)廠家（德國的Pfeiffer和法國的Valois）于1999年向各國藥研開發(fā)人員推出了粉末單劑量給藥裝置，尤其是德國Pfeiffer公司的裝置，藥物以粉末狀主動吸入，更易分布于吸收部位，且裝置結(jié)構(gòu)簡單，使用方便，價格亦較為低廉。藥物的穩(wěn)定性也較好。吸入粉霧劑作為多肽和蛋白質(zhì)類藥物新的給藥途徑，可以避免藥物的首過效應(yīng)，是解決胃腸道給藥后生物利用度低的重要高新技術(shù)。1.吸入粉霧劑的概念及分類吸入粉霧劑（ae

4、rosolofmicropowdersforinspiration）主要指微粉化的藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至肺部，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)[1]。根據(jù)給藥部位的不同，可分為經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用（肺吸入）粉霧劑。2.吸入粉霧劑的發(fā)展及應(yīng)用吸入粉霧劑最早應(yīng)用于治療哮喘和其他呼吸道阻塞疾病，隨著科研的不斷深入上市品種由色甘酸鈉等哮喘治療藥物向抗生素（妥布霉素）、生化藥物（胰島素、降鈣素）及基因藥物（DNase）發(fā)展，并有多種復(fù)方品種（丙酸信氯米松和色甘酸鈉粉霧劑、硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨復(fù)方粉霧劑、沙美特羅和丙酸

5、氟替卡松復(fù)方粉霧劑）上市，出現(xiàn)了無載體粉霧劑[2]，還有將藥物制成脂質(zhì)體后吸入給藥的研究報道[3]。在過去的10多年里，吸入粉霧劑廣泛用于肺部及呼吸道疾病的治療，采用吸入粉霧劑給藥治療可成功取代壓力式定量吸入氣霧劑。3.吸入粉霧劑的優(yōu)勢粉霧劑通過肺部吸收起效，具有以下優(yōu)點：①無胃腸道降解作用；②無肝臟首過效應(yīng)；③藥物吸收迅速，給藥后起效快；④大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來提高；⑤小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥：⑥藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；⑦可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；⑧患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射

6、治療的病人；⑨起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小[4]。與氣霧劑相比，粉霧劑最大的優(yōu)點在于使用時，病人的氣流是粉末進(jìn)入體內(nèi)的唯一動力，故不存在協(xié)同困難，降低了藥物副作用的發(fā)生率，此特點使得粉霧劑越來越受到歡迎和普及,為比較特布他林吸入粉霧劑和壓力定量氣霧劑療效的差異，Borgstrom等，用同位素標(biāo)記特布他林，考察其臨床療效與粒子沉積的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有吸入粉霧劑中有14．2％的劑量到達(dá)肺部，藥物在肺部沉積量及肺功能改善情況與壓力定量氣霧劑相同[5]。4.吸入粉霧劑的制備工藝研究4.1藥物載體吸入粉霧劑中的載體要求是無毒、惰性、能為人體所接受的非活性物質(zhì)，可以分為可生物降解

7、的載體和吸收促進(jìn)劑、酶抑制劑、分散劑、潤滑劑及抗靜電劑等附加劑。乳糖是FDA唯一批準(zhǔn)的輔料且是使用最多的載體[6-14]，另外蛋白穩(wěn)定劑[11，15]如海藻糖、蔗糖及甘露醇等，肺部內(nèi)源性物質(zhì)如白蛋白等，γ—環(huán)糊精和二甲基-β-環(huán)糊精均具有良好的粉末特性和較低的毒性，也可用作粉霧劑的載體[16]。不同的藥物和制備工藝，使用的載體不盡相同，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、載藥量及載體本身的性質(zhì)選擇。同一種載體如乳糖，來源不同其效果不同。Vanderbist等[6]采用α-乳糖、噴霧干燥乳糖及滾筒干