巨噬細(xì)胞移動抑制因子在兒童腎小球腎炎中的臨床意義

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1、巨噬細(xì)胞移動抑制因子在兒童腎小球腎炎中的臨床意義【關(guān)鍵詞】足細(xì)胞;腎小球硬化;凋亡;脫落;增殖　足細(xì)胞是有著獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞，很容易受到各種因素的損傷，損傷后會導(dǎo)致足細(xì)胞數(shù)量的減少。近年來，足細(xì)胞數(shù)量的減少對腎小球硬化的作用受到了越來越多的關(guān)注，成為導(dǎo)致腎小球硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?，F(xiàn)就導(dǎo)致足細(xì)胞數(shù)量減少的機(jī)制作一綜述?！　???足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能　　足細(xì)胞即腎小球臟層上皮細(xì)胞，為高度分化的終末期細(xì)胞，位于腎小球基底膜的最外層，與有孔的內(nèi)皮細(xì)胞層、腎小球基底膜(GBM)一同構(gòu)成了腎小球的三層濾過屏障，以保證腎小球毛細(xì)血管壁的選擇通透性。足細(xì)胞有著獨(dú)

2、特復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同，它可以分成三部分：細(xì)胞體、初級突起和次級突起，趾狀的次級突起又叫足突(FP)。FP與FP犬牙交錯形成了腎小球濾過屏障中一個非常重要的結(jié)構(gòu)——拉鏈狀的裂孔隔膜(SD)，SD對維持FP的完整性非常重要，同時也是防止蛋白質(zhì)丟失的一個重要的屏障[1]。　　足細(xì)胞具有多種功能，在正常情況下足細(xì)胞能夠合成GBM成分、保持GBM的正常形態(tài)，13調(diào)節(jié)超濾系數(shù)Kf、防止蛋白質(zhì)丟失，對抗腎小球毛細(xì)血管靜水壓、穩(wěn)定腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)，是維持腎小球濾過屏障結(jié)構(gòu)和功能正常的主要細(xì)胞之一[2];在疾病狀態(tài)下，足細(xì)胞也是腎小球疾病炎癥與非炎

3、癥損傷的靶位，大量的實驗證據(jù)表明足細(xì)胞的損傷與腎臟疾病的進(jìn)展具有密切的聯(lián)系[3-6]?！　???足細(xì)胞損傷　　由于足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的特殊性，多種因素均可導(dǎo)致足細(xì)胞的損傷，包括針對足細(xì)胞膜抗原的抗原抗體反應(yīng)(如膜性腎病)、血流動力學(xué)異常(如腎單位數(shù)量減少)、毒素與藥物(如非類固醇類抗炎藥、阿霉素)、補(bǔ)體激活、活性氧基團(tuán)(ROS)、細(xì)胞因子、基因(如nephrin、α-actinin、CD2AP)突變、大量蛋白尿、感染(如HIV)及代謝因素(如高血糖及高血脂)等。損傷的足細(xì)胞會發(fā)生一系列形態(tài)學(xué)的改變：FP消失，胞體縮小，假囊形成，細(xì)胞肥大，細(xì)胞質(zhì)中

4、溶酶體富集等等，這些改變最終導(dǎo)致足細(xì)胞從GBM上脫落[7]。又由于足細(xì)胞缺乏增殖，就使得單位腎小球足細(xì)胞的數(shù)目越來越少。當(dāng)足細(xì)胞的數(shù)目減少超過20%時，腎小球硬化就發(fā)生了[8-9]。　　3??足細(xì)胞數(shù)量和腎小球硬化13　　大量研究表明，單位腎小球中足細(xì)胞數(shù)目的減少在腎小球硬化的發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用[10-13]。Pagtalunan等[10]觀察發(fā)現(xiàn)II型糖尿病患者足細(xì)胞數(shù)量的減少與糖尿病腎病(DN)的早期觀察指標(biāo)——尿中的微量白蛋白密切相關(guān)，這是人類足細(xì)胞數(shù)量與腎小球硬化密切相關(guān)的最早研究之一。Kim等[11]在其進(jìn)行的大鼠試驗研究

5、中發(fā)現(xiàn)，單次注射氨基核苷嘌呤霉素(PAN)可引起大鼠足細(xì)胞顯著丟失，重復(fù)注射則加重足細(xì)胞的丟失，而且腎小球中足細(xì)胞丟失的部位即是腎小球發(fā)生硬化的部位，足細(xì)胞丟失越多，腎小球硬化的發(fā)展也越明顯，Kriz等也在Masugi腎炎模型中證實了這一發(fā)現(xiàn)。Steffes等[12]、White等[13]在I型糖尿病的研究中也得出了類似結(jié)論。當(dāng)足細(xì)胞的丟失超過其增生能力時，剩余的足細(xì)胞不能完全覆蓋腎小球基底膜的表面，造成足細(xì)胞脫落位點(diǎn)GBM的裸露，裸露區(qū)域毛細(xì)血管袢的張力與靜水壓的平衡被打亂，毛細(xì)血管袢在靜水壓的作用下逐漸膨脹，使得裸露的GBM與鮑曼囊的壁層直

6、接接觸并發(fā)生了黏連，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管袢結(jié)構(gòu)毀損，并出現(xiàn)繼發(fā)性透明樣物質(zhì)的沉積，最后腎小球硬化形成[14]。由此可見，損傷后的足細(xì)胞數(shù)量減少在腎小球硬化的發(fā)生過程中起了關(guān)鍵性的作用。　　4??足細(xì)胞數(shù)量減少的機(jī)制　　多種應(yīng)答機(jī)制可以導(dǎo)致足細(xì)胞數(shù)量的減少，包括凋亡、足細(xì)胞從GBM上脫落以及足細(xì)胞增殖能力的喪失[14]。13　　4.1??足細(xì)胞的凋亡??足細(xì)胞凋亡已被認(rèn)為是腎臟疾病發(fā)展的一個十分重要的機(jī)制，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)與成骨蛋白-7(BMP-7)對足細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用十分重要;足細(xì)胞的多個結(jié)構(gòu)分子也被發(fā)現(xiàn)因能夠參與足細(xì)胞的

7、信號傳導(dǎo)而在足細(xì)胞的凋亡中具有一定作用。同時我們也可以注意到p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/胱天蛋白酶-3(caspase-3)與PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/AKT兩條細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路在足細(xì)胞的凋亡中的作用不容忽視?！　GF-β1與BMP-7都是TGF-β超家族的成員，TGF-β1通過激活p38MAPK/caspase-3信號通路誘導(dǎo)了足細(xì)胞凋亡[15]，而BMP-7則通過與TGF-β1競爭足細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體激活PI3K/AKT信號通路而具有抗凋亡效應(yīng)[16]。Schiffer等[15]在TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了足

8、細(xì)胞凋亡、足細(xì)胞數(shù)量減少和腎小球硬化，并發(fā)現(xiàn)TGF-β1還可以通過Smad7信號通路誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，其機(jī)制是抑制核因子-κB(NF-κB)由胞質(zhì)進(jìn)入核