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《幽門螺桿菌caga基因及其與致病性關(guān)系的研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、幽門螺桿菌CagA基因及其與致病性關(guān)系的研究進(jìn)展 自本世紀(jì)80年代初，Warren和Marshall［1，2］最先從胃炎及胃潰瘍患者的胃粘膜活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)并分離到幽門螺桿菌（Helicobacterpylori,HP)以來，開創(chuàng)了感染與胃部疾病發(fā)生有關(guān)的新領(lǐng)域。隨后，大量研究資料確證HP與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌的發(fā)生有關(guān)。世界衛(wèi)生組織［3］1994年將HP列為與胃癌發(fā)生有關(guān)的病原菌，認(rèn)為是人類的第一類致癌劑（GroupIcarcinogen）。在我國成人HP感染率超過70％［4］。許多人感染HP引起胃炎而不出現(xiàn)任何癥
2、狀，部分人可發(fā)展為潰瘍性疾病，極少數(shù)人最終發(fā)展為胃癌。隨著對HP感染的深入了解，已清晰地認(rèn)識到HP菌株存在高度多樣性［5～7］。HP不僅在表型存在差異性，在基因水平上差異性尤為明顯。近年來對幽門螺桿菌cagA基因及其與致病性關(guān)系的研究較多?，F(xiàn)將研究進(jìn)展簡介如下?！ ? cagA的分子生物學(xué)結(jié)構(gòu) 細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（Cytotoxin-associatedgene15A,cagA）存在HP高毒株中，其表達(dá)的產(chǎn)物稱為cagA蛋白。Covacci等［28］發(fā)現(xiàn)cagA蛋白在胃十二指腸患者中檢出率約75.3％，胃潰瘍患者檢出率1
3、00％。cagA蛋白最初被誤以為是空泡形成毒素，直至毒素被純化后方被證實(shí)。目前認(rèn)為HP基本上可分成兩類：一類是cagA+，為高毒力株，存在cagA和VacA基因，有cagA基因表達(dá)，并產(chǎn)生空泡毒素。二類是cagA株，為低毒力株，無cagA基因和VacA基因，也不產(chǎn)生cagA蛋白和空泡毒素。此外還有中間型，無cagA基因，但產(chǎn)生空泡毒素［8］。在西方國家從臨床分離到的HP菌株中大約60％cagA陽性，在我國cagA陽性率可能更高［9］?！ agA蛋白的免疫原性強(qiáng)，本身不具有毒性，是一種親水性強(qiáng)，暴露于菌體表面的外膜蛋白。c
4、agA蛋白的分子量約120～140kDa，不同菌株間存在一定差異，其主要機(jī)制涉及到基因中的重復(fù)區(qū)域［28］。 含cagA的基因位點(diǎn)即cag位點(diǎn)是40-kbDNA插入序列的一部分，該插入序列是質(zhì)?；蚴删w通過某種方式將外來的核苷酸序列整合至HP染色體谷氨酸外消旋酶基因（glutamateracemasegene）上［30］。其中編碼cagA蛋白的基因是一個3650bp核苷酸序列［28］。Stefano［29］等還發(fā)現(xiàn)cag位點(diǎn)的側(cè)面有32bp的直接重復(fù)序列。在另一些菌株中，cag位點(diǎn)被新插入的序列分隔成左右兩個片段（cag
5、I和cagII），從cagI區(qū)到cagII的3′15端共有約23508bp的核苷酸序列，大約有19個開讀框架（ORF）。在cagA基因上游4kb區(qū)域有cagB和cagC基因，以基因置換技術(shù)表明cagB、cagC與誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞分泌IL-8有關(guān)，繼而合名為picA和picB（permittheinductionofthecytokines,pic）。picA含有966bp，編碼36kDa的多肽，picB含有2655bp,編碼101kDa的多肽［30］。因此cagA基因編碼的cagA蛋白已被認(rèn)為是識別一類有毒株的標(biāo)志物，而其臨
6、近的20-30KbDNA編碼的蛋白會引起信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，使HP附著于宿主細(xì)胞上，并通過肌動蛋白的聚合造成細(xì)胞骨架的重排及宿主細(xì)胞的磷酸化作用?！ ? cagA與胃炎，消化性潰瘍的關(guān)系 臨床流行病學(xué)調(diào)查及臨床活檢標(biāo)本表明胃炎、胃潰瘍與cagA+HP密切相關(guān)。Weel等［10］調(diào)查155例HP感染者，98.3％為cagA+,cagA+在胃潰瘍與功能性消化不良之比值比OR為7.8（P＜0.001）。Peek等［11］Yamaoka等［12］先后應(yīng)用組織學(xué)方法、細(xì)菌分離培養(yǎng)、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢查52例胃活檢標(biāo)本，結(jié)
7、果顯示cagA陽性率胃潰瘍標(biāo)本為92％，胃炎標(biāo)本為50％，cagA+與cagA-標(biāo)本相比胃粘膜的炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重，IL-1β，IL-2，尤其IL-8表達(dá)更多。定量培養(yǎng)和組織學(xué)檢查亦發(fā)現(xiàn)cagA+HP株定植生長更為密集［13］。15 體外試驗(yàn)證實(shí)，HP菌株中僅cagA+者能誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞株分泌IL-8［14，15］。已知IL-8可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移，提示cagA能直接誘導(dǎo)胃粘膜上皮細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)（IL-8），從而增加局部的炎癥細(xì)胞浸潤，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，造成粘膜損傷?！ ⌒∈髣游锬Ｐ鸵仓С謈agA與胃粘膜損傷呈相關(guān)性。cag
8、A+HP的超聲破碎物能誘發(fā)小鼠胃粘膜類似HP感染患者的胃粘膜組織損傷（如上皮細(xì)胞空泡形成，粘膜病損、壞死、潰瘍等），cagA+HP和cagA-HP均能在小鼠胃內(nèi)定植，但僅cagA+HP能引起胃組織損傷［16］?！ ? cagA與萎縮性胃炎、胃癌的關(guān)系 cagA與胃粘膜萎縮相關(guān)的證據(jù)主要來自臨床調(diào)查資料
