mirna在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

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1、miRNA在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展戚　鵬　高春芳（第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科　上海　200438）摘要　微小RNA（microRNA，miRNA）是一類長度為二十幾個核苷酸的內(nèi)源性非編碼調(diào)控RNA，通過序列特異性翻譯抑制或mRNA裂解來調(diào)控基因表達(dá)，參與細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化、凋亡等一系列重要生物學(xué)進(jìn)程。近期的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA具有癌基因和抑癌基因的作用，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。已發(fā)現(xiàn)若干miRNA直接參與肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展，miRNA表達(dá)譜與肝細(xì)胞癌的診斷、分期、進(jìn)展和預(yù)后等相關(guān)。作為一類新的分子靶標(biāo)，miRNA應(yīng)用于肝細(xì)胞癌的診斷和生

2、物治療具有廣闊的前景。肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤，其死亡率位居第二。肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多步驟的復(fù)雜過程。尋找肝細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)基因，了解肝細(xì)胞癌的分子遺傳學(xué)機(jī)制從而為肝細(xì)胞癌的診斷、治療提供理論基礎(chǔ)為目前的研究熱點(diǎn)。微小RNA（microRNA，miRNA）是一些5′端帶磷酸基團(tuán)、3′端帶羥基的，長度為二十幾個核苷酸的非編碼調(diào)控RNA家族［1］。迄今在人類、動植物等物種中已有六千余種miRNAs被發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控基因表達(dá)來參與生命過程中的一系列重要進(jìn)程，包括早期發(fā)育、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化以及細(xì)胞

3、凋亡（MiRBasehttp：／／microrna．sanger．a(chǎn)c．uk／sequences／）。許多病毒也會與宿主的miRNAs相互作用，并且相當(dāng)一部分病毒還能編碼自己的miRNAs，調(diào)控自身蛋白的表達(dá)或者鈍化宿主本身的防御系統(tǒng)［2］。最近多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，若干miRNAs在各種腫瘤組織中的表達(dá)水平有不同程度上調(diào)或下調(diào)，這一現(xiàn)象初步揭示了腫瘤發(fā)生與miRNA表達(dá)之間存在相關(guān)性。該領(lǐng)域的研究雖剛剛起步，新的發(fā)現(xiàn)與觀點(diǎn)卻層出不窮，miRNA與腫瘤的關(guān)系已成為當(dāng)前眾多科學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)之一。本文就miRNA與肝細(xì)胞癌的相關(guān)性作一綜述。1　miRNA來源和作用機(jī)制與siRNA

4、加工合成類似，miRNA也是由一系列RNaseIII內(nèi)切酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等逐步加工完成［3］。在細(xì)胞核內(nèi)，首先由RNA聚合酶II或聚合酶III轉(zhuǎn)錄合成初級miRNA（pri?miRNA），經(jīng)過Drosha及DGCR8剪切形成miRNA前體（pre?miRNA），然后在輸出蛋白5（Exportin?5）和Ran復(fù)合物協(xié)助下轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核，隨后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，被Dicer／TRBP剪切成21～25個核苷酸長度的雙鏈RNA。通常，上述雙鏈RNA中的一條單鏈會與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA?inducedsilencingcomplex，RISC）結(jié)合，另一條鏈發(fā)生降解；也有一些mi

5、RNA雙鏈會打開并分別與不同的RISC結(jié)合。miRNA5′端第2～8核苷酸與mRNA3′端非翻譯區(qū)（untranslatedregion，UTR）部分序列的結(jié)合很重要，被稱為種子序列（seedsequence）。miRNA參與的基因調(diào)控主要有兩種方式，即靶mRNA的降解和翻譯抑制。當(dāng)miRNA和靶mRNA接近完全互補(bǔ)時多采取第一種方式，在植物中多見。而在動物中，多數(shù)情況下miRNA和靶mRNA3′?UTR不完全互補(bǔ)配對，通過翻譯抑制靶mRNA的表達(dá)。此外，也可以具有以上兩種作用模式，即當(dāng)與靶基因完全互補(bǔ)結(jié)合時，直接切割mRNA，如果蠅和HeLa細(xì)胞中l(wèi)et?7直接介導(dǎo)

6、RISC分裂切割靶mRNA；而當(dāng)與靶基因不完全互補(bǔ)結(jié)合時，起調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用，如線蟲中的let?7與靶mRNA3′?UTR不完全配對結(jié)合后，抑制基因的翻譯［4］。最近Wu等［5］又提出另外一種去腺苷酸化機(jī)制也參與了miRNA的基因調(diào)控，已知lin?28mRNA的3′?UTR與miR?125b不完全互補(bǔ)，他們把miR?125b轉(zhuǎn)入人類胚胎腎細(xì)胞293T后，觀察到連接了lin?28的β?球蛋白mRNA明顯縮短，這種縮短又與3′腺苷酸尾的清除有關(guān)。一個miRNA可調(diào)節(jié)數(shù)百個靶基因包括轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、受體等，幾種miRNAs也可以聯(lián)合調(diào)控單一基因的表達(dá)，miRNAs和靶

7、基因組成了復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)［6］。揭示miRNA的作用機(jī)制對于我們認(rèn)識體內(nèi)miRNAs之間、miRNAs與mRNA之間、miRNAs與蛋白質(zhì)以及與DNA之間的網(wǎng)絡(luò)交互作用具有重要的意義。2　miRNA與腫瘤的關(guān)系從細(xì)胞生物學(xué)角度來看，動物生長發(fā)育過程是與其細(xì)胞增殖、分化和死亡相互聯(lián)系的，而細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生物學(xué)進(jìn)程的異常在腫瘤中常見。miRNA在動物生長發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化、凋亡及基因調(diào)控中的作用，引發(fā)了人們對miRNA與腫瘤之間關(guān)系的思考。原癌miRNA組學(xué)（Oncomirs）這一嶄新概念的提出，開辟了將miRNA應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞研究的新篇章［7