臨床藥理學(xué)--第11章 遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥

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1、教案首頁第5次課授課時(shí)間：2007.4.2教案完成時(shí)間：2007.3.19課程名稱臨床藥理學(xué)年級(jí)2004專業(yè)、層次本科授課教師葛金芳專業(yè)技術(shù)職務(wù)講師授課方式（大、小班）大班學(xué)時(shí)2授課題目（章，節(jié)）第11章遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥基本教材或主要參考書1.臨床藥理學(xué)（第3版）徐叔云主編2.基礎(chǔ)與臨床藥理學(xué)姚明輝主編3.遺傳藥理學(xué)周宏璥主編教學(xué)目的與要求：1、掌握遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容2、掌握藥物應(yīng)用出現(xiàn)個(gè)體差與群體差異的原因3、藥物反應(yīng)和代謝的種族差異大體內(nèi)容與時(shí)間安排，教學(xué)方法：1、藥物代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥物代

2、謝的影響5分鐘2、藥物代謝酶多態(tài)性15分鐘3、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)及對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響10分鐘4、藥物受體基因多態(tài)及對(duì)藥物效應(yīng)的影響10分鐘5、特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常15分鐘6、藥物反應(yīng)和代謝的種族差異15分鐘7、總結(jié)10分鐘教研室審閱意見：（教研室主任簽名）年月日（教案續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第一節(jié)藥物代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥物代謝的影響遺傳是藥物在人體內(nèi)的處置(disposition)過程和產(chǎn)生效應(yīng)的決定因素，是藥物代謝反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因。藥物代謝或反應(yīng)的遺傳異?？捎蓡位蜃儺惡投嗷蜃儺愐?。

3、一、單基因變異由一對(duì)等位基因控制所引起的變異稱單基因變異(monogenicvariance)。遺傳藥理學(xué)單基因變異可表現(xiàn)為某一特定藥物代謝酶缺損，使藥物代謝發(fā)生障礙。它主要由編碼藥物代謝酶的基因的DNA序列發(fā)生變化所致，即由于這一酶的特異性基因的等位基因發(fā)生了變化而引起基因產(chǎn)物酶的缺失或變異。(二)單基因性狀遺傳的基本類型1.常染色體顯性性狀醛脫氫酶代謝、香豆素抗凝血作用耐受癥等2.常染色體隱性性狀乙酰化多態(tài)性、乙醇敏感性增高等3．X性聯(lián)隱性性狀G6PD缺陷、吡哆醇反應(yīng)性貧血、血管加壓素耐受癥。4．線粒體性

4、狀氨基糖苷類誘發(fā)性耳聾。二、多基因變異多基因形狀是由兩個(gè)或兩個(gè)以上的非等位基因，以其相似或互補(bǔ)的累積效應(yīng)決定的一種性狀。多基因性狀通常為一些可定量的特征，如身高、智商、腎上腺素引起的心率加快等。環(huán)境因素對(duì)多基因性狀可產(chǎn)生影響。因此只要不是單基因變異，就包含遺傳和環(huán)境兩種因素。在這種情況下，遺傳因素易于測(cè)定，并被稱為遺傳率。遺傳率的數(shù)值是通過對(duì)單卵雙生子和雙卵雙生子的比較研究得出的。5分鐘講解單基因變異的定義及類型（教案續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配三、產(chǎn)生藥物代謝酶變異的原因個(gè)體之間藥物代謝酶的差異主要由遺

5、傳因素和環(huán)境因素引起。一般來說，遺傳因素引起藥物代謝酶結(jié)構(gòu)變異，從而導(dǎo)致代謝功能改變。而環(huán)境因素不改變酶的結(jié)構(gòu)，只是調(diào)節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素和環(huán)境因素都能引起體內(nèi)藥物代謝酶量的改變。四、藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)多態(tài)性：表型和基因型許多藥物代謝酶具有遺傳性變異，其中大多數(shù)表現(xiàn)為遺傳藥理學(xué)多態(tài)性。遺傳多態(tài)性是一種單基因性狀，由同一正常人群中的同一基因座上具有多個(gè)等位基因引起，并由此導(dǎo)致藥物和機(jī)體的相互反應(yīng)出現(xiàn)多種表型。這多個(gè)等位基因中的任何一對(duì)等位基因決定的表型的發(fā)生頻率應(yīng)在1％以上。如果發(fā)生率低于1％，則稱為罕

6、見性狀，由自發(fā)性突變引起。（教案續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第二節(jié)藥物代謝酶多態(tài)性一、藥物氧化代謝酶基因多態(tài)性藥物代謝酶-細(xì)胞色素P450酶系細(xì)胞色素P450酶系（CYP）是一組含亞鐵血紅素的酶，存在于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，因它于一氧化碳的結(jié)合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450是代謝外來物（藥物，環(huán)境致癌物，化學(xué)毒物）的主要酶系。在人體中已鑒別出至少12種CYP酶系亞型，其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。P450酶系由3部分組成：血紅素蛋白（P450），黃

7、素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）和磷脂（磷脂酰膽堿）。P450系統(tǒng)組成復(fù)雜，由基因多樣性控制，稱作P450基因超家族。許多P450具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的原因之一。根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則，凡P450基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的稱為同一族，表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2；氨基酸同源性至少大于55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個(gè)P450酶（individual）則是在表達(dá)式后再加上一阿

8、拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。在此基礎(chǔ)上，Daly等[2]提議將編碼CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突變型）表示為CYP2D6之后以“*”隔開后再加上一羅馬字母和阿拉伯?dāng)?shù)字的復(fù)合體，如CYP2D6*6A。藥物代謝酶在人群中廣泛存在著遺傳多態(tài)性現(xiàn)象，遺傳多態(tài)性（Geneticpolymorphism）是指一個(gè)或多個(gè)等位基因發(fā)生突變而產(chǎn)生遺傳變異，在人群中呈不連續(xù)多峰分布。其代謝藥物的能力明顯不同，