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《專家筆談 缺血性卒中神經(jīng)保護藥物研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、專家筆談缺血性卒中神經(jīng)保護藥物研究進展中國腦血管病雜志?2013-10-09?分享缺血性腦卒中的研究始于20世紀(jì)70年代，在早期,通過對卒中發(fā)病機制和調(diào)節(jié)介質(zhì)的研究，提示神經(jīng)保護藥是潛在、有效的干預(yù)和治療藥物。此后，大量研究采用動物模型來探討缺血后腦內(nèi)生化和分子生物學(xué)的改變，證實部分藥物確實具有一定神經(jīng)保護作用，為神經(jīng)保護藥物在臨床中的應(yīng)用提供了依據(jù)。相關(guān)的研究數(shù)據(jù)顯示，卒中神經(jīng)保護的研究正逐漸成為生物醫(yī)學(xué)的研究重點。傳統(tǒng)意義上的神經(jīng)保護是指通過拮抗、阻滯或減慢卒中發(fā)病過程中，引起不可逆缺血性腦損傷的生物化學(xué)和分子生物學(xué)物質(zhì)水平的改變，來改善疾病的預(yù)后。卒中研究中
2、的神經(jīng)保護不包括溶栓，如組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA)、尿激酶、血管內(nèi)機械裝置干預(yù)等、抗血栓藥(肝素、低分子量肝素）、抗血小板聚集藥物（如阿司匹林、Dipyridamole、Abciximab)及纖維原蛋白清除藥物(如Ancnxl)等治療措施。卒中神經(jīng)保護藥物的研究歷經(jīng)20余年，有超過100項的臨床試驗。但是，伴隨2005年和2006年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的2篇以NXY459為代表的氧自由基清除劑臨床試驗的陰性結(jié)果，神經(jīng)保護藥物的研發(fā)陷入了深深的漩渦，提示研究界有必要對以往的臨床前研究與臨床研究進行評價。根據(jù)國際卒中中心最新數(shù)據(jù)表明，目前研究規(guī)模較大的神經(jīng)保護
3、藥物包括鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、自由基清除劑、磷脂酰膽堿前體物、鈉通道阻滯劑、鈣螯合劑、一氧化氮抑制劑、血清素激動劑、阿片類拮抗劑、生長因子、白細(xì)胞黏附抑制劑、γ-氨基丁酸激動劑等。其中鈣通道阻斷劑和谷氨酸受體拮抗劑在臨床前實驗和臨床試驗的數(shù)量最多，規(guī)模最大。我們擬對這兩種藥物從臨床前試驗到臨床試驗的研發(fā)及結(jié)果進行介紹，分析臨床前與臨床研究之間結(jié)果差異巨大的原因。并對最新的神經(jīng)保護藥物研究的進展予以介紹。鈣通道阻滯劑神經(jīng)元電壓門控陽離子通道調(diào)節(jié)鈣、鈉、鉀的跨膜轉(zhuǎn)運。在急性缺血性卒中發(fā)病過程中，離子通道受損，特別是鈣離子穩(wěn)態(tài)被破壞，鈣內(nèi)流增多并通過一系列病理
4、生理學(xué)的改變最終影響細(xì)胞狀態(tài)，導(dǎo)致缺血后腦組織的損傷。卒中治療方案之一是阻斷神經(jīng)元電壓門控離子通道，保護神經(jīng)元。尼莫地平是卒中研究最為廣泛且深入的鈣通道阻滯劑。尼莫地平是1,4-二氫吡啶鈣通道的拮抗劑，對神經(jīng)元作用強，并選擇性地作用于腦血管平滑肌，適用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血引發(fā)的腦血管痙攣，并可減輕神經(jīng)功能的損傷。臨床前研究已有超過250項臨床前動物實驗探討尼莫地平對缺血性卒中的保護作用。其中有20項是腦內(nèi)注射尼莫地平，有10項研究結(jié)果顯示具有保護作用;而另有7項通過測量腦梗死體積的變化,發(fā)現(xiàn)其無明顯的腦保護作用。值得說明的是，在10項陽性結(jié)果的實驗中，尼莫地平均是
5、在缺血開始后15min之內(nèi)被注射至腦內(nèi);而當(dāng)缺血開始后1h甚至更長時間后才注射藥物的實驗，往往沒有明顯的腦保護作用。臨床試驗國際卒中中心（InternetStrokeCenter)詳細(xì)列出了尼莫地平在急性卒中研究的臨床試驗。一項隨機雙盲臨床試驗，將186例患者隨機分為尼莫地平組和安慰劑組，尼莫地平組在卒中發(fā)作后24h內(nèi)使用尼莫地平，連續(xù)4周。結(jié)果顯示，尼莫地平組病死率為8.6%，安慰劑組為20.4%。在隨后開展的幾項規(guī)模更大的針對尼莫地平對急性缺血性卒中作用的隨機雙盲臨床試驗中，有2項研究，隨機將1215例和1064例患者分至口服尼莫地平組和安慰劑組，在缺血性卒中
6、發(fā)作48h內(nèi)的不同時間點給藥。結(jié)果顯示，無論是病死率還是神經(jīng)功能缺損的改變，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;然而,對各亞組進一步的分析發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)作8h內(nèi)口服劑量為120mg的尼莫地平組比服用安慰劑組具有明顯的神經(jīng)保護作用。?在另一項臨床研究中,350例患者同樣被隨機分為口服尼莫地平組（缺血性卒中發(fā)作48h內(nèi)給藥）和安慰劑組。結(jié)果顯示，兩組神經(jīng)功能缺損評分、Rankin量表評分及12個月的病死率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;各亞組分析亦未見明顯差異。而服用尼莫地平1個月和3個月后病死率反而增高，這可能與其降血壓效應(yīng)有關(guān)。還有一項由34個中心參加的研究，將295例患者隨機分為尼莫地
7、平組（在卒中發(fā)作24h內(nèi)靜脈注射，連續(xù)5d)和安慰劑組，顯示尼莫地平組（劑量為2mg/h)在治療第21天時，在神經(jīng)功能評定（Orgogozo量表，Barthel指數(shù)）中，得分比安慰劑組更低；更低劑量的尼莫地平組也得到類似的結(jié)果。對不同的研究結(jié)果進行Meta分析，小規(guī)模的缺血性卒中臨床試驗發(fā)現(xiàn)，尼莫地平?jīng)]有效果;一項包括616例患者的Meta分析顯示，在卒中發(fā)作后12h內(nèi)使用尼莫地平，對神經(jīng)功能有保護作用。另一項包括825例急性缺血性卒中患者使用鈣拮抗劑的Meta分析顯示，尼莫地平?jīng)]有效果;并且靜脈注射鈣離子拮抗劑似乎會引起低血壓、心動過速等不良反應(yīng)。超早期尼莫地平
8、臨床試驗旨
