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《nf-κb信號途徑-筆記》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)nucleartranscriptionfactorNF-κB信號途徑NF-κB是屬于Rel家族的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)與機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。哺乳動物細(xì)胞中有五種NF-κB/Rel：RelA(P65)，RelB，C-Rel，NF-κB1(P50)、NF-κB2(P52)，都具有Rel同源區(qū)(Rel?homology?domain，RHD)，能形成同或異二聚體，啟動不同的基因轉(zhuǎn)錄。靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與抑制蛋白IκB結(jié)合成三聚體而被隱蔽于細(xì)胞質(zhì)，胞外刺激可激活I(lǐng)κB的泛素化降解途徑
2、，而使NF–κB二聚體進(jìn)入胞核，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。IκB家族成員有IκBα，IκBβ，IκBγ，IκBδ，IκBε，Bcl-3等，都具有與Rel蛋白相互作用的錨蛋白重復(fù)序列和與降解有關(guān)的C端PEST序列。IKK(IκB?kinases)是NF-κB信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵性激酶。胞外信號如：腫瘤壞死因子α（tumor?necrosis?factor，TNF）、白介素1(interleukin-1，IL-1)等可以激活I(lǐng)KK，使IκB磷酸化，隨后被泛素化途徑降解。NF-κB抑制家族I-κB和IKK????在靜止細(xì)胞胞漿中NF-κB與其抑制蛋白I-
3、κBα、I-κBβ和I-κBγ結(jié)合形成復(fù)合物。其它I-κB樣蛋白包括Bcl-3、I-κB-ε、I-κB-δ（p100）、Cactus和Relish等[1].NF-κB的活化需要I-κB的磷酸化和蛋白酶的快速降解。許多外界刺激如細(xì)胞因子、蛋白激酶活化因子、病毒、氧化物、細(xì)菌組成物（酯多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白等）[2-4]。然而，復(fù)合物NF-κB/I-κB的形成在體內(nèi)外能夠被快速而有效地逆轉(zhuǎn)。I-κB激酶IKK是I-κB離開NF-κB并使之得以活化的必需前提，隨之降解抑制因子I-κB。NF-κB的活化需要I-κBα32位和36位絲氨酸的磷酸
4、化。但是在完整細(xì)胞I-κBα的磷酸化并不足以激活NF-κB。????完整的IKK復(fù)合物包括2個催化亞單位IKKα(IKK1)、IKKβ(IKK2)和1個伴隨亞單位NEMO(NF-κBessentialmodifier)或IKKγ。IKKα和IKKβ屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，而NEMO雖包含有多個蛋白反應(yīng)基序但卻無明顯的催化區(qū)。TNF-α刺激顯示c-IAP-1對NEMO的調(diào)節(jié)在IKK復(fù)合物的活化上作用特殊。NEMO保守的鋅指結(jié)構(gòu)對于NEMO的泛素化和IKK的活化至關(guān)重要[5]，特別是位于鋅指417位的殘基半胱氨酸[6]。IKKβ和其它激酶
5、對IKKγ/NEMO的磷酸化在調(diào)節(jié)IKK活性的過程中發(fā)揮著相當(dāng)作用，IKKγ/NEMO碳末端144-159、369和375位殘基是IKKβ發(fā)揮磷酸化作用的主要位點(diǎn)[7]。IKKγ/NEMO是免疫、炎癥和凋亡通路上的中心分子。與此相反地是IKKγC417R在人THP.1單核細(xì)胞的IKK活性和NF-κB的活化上起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，使細(xì)胞對TNF-α和LPS調(diào)節(jié)的凋亡增加[6]。位于IKKβ螺旋-環(huán)-螺旋HLH基序與碳末端之間的絲氨酸從的自身磷酸化使IKK活性下降。對于IKKα，其絲氨酸176是NF-κB誘導(dǎo)激酶NIK磷酸化的主要位點(diǎn)。同時NI
6、K在胸腺微環(huán)境的中心耐受上起著重要作用[8]。???如前所述，盡管存在許多影響和不同的信號通路，但是I-κB復(fù)合物和IKK復(fù)合物的磷酸化是NF-κB在一系列刺激下轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的前提。TRAFdomainDomainbindingandfunction:Theapproximately150aminoacidTRAFdomainisfoundinTumorNecrosisFactor(TNF)receptor-associatedfactors.TRAFproteinsappeartobearelativelyrecentevolu
7、tionarydevelopmentasthereisjustoneC.elegansTRAFproteinandonlytwoDrosophila,andsixmammalianTRAFproteins.AllmammalianTRAFslocalizetothecytoplasmexceptTRAF4whichisfoundinthenucleus.TRAFproteinsarerecruitedtothemembranethroughinteractionsoftheirTRAFdomainswithactivatedTNFre
8、ceptors,IL-1/TollreceptorsorthroughintermediateproteinssuchastheTRADDs.TRAFsprimarilyactincellsurvivaluponinte
