vegf及其與肺癌的關(guān)系

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1、VEGF及其與肺癌的關(guān)系作者：劉小芳,諸蘭艷作者單位：湖南長(zhǎng)沙，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸內(nèi)科（研究生，導(dǎo)師）【關(guān)鍵詞】VEGF；肺癌；表達(dá)調(diào)控肺癌在19世紀(jì)還是一種罕見(jiàn)的疾病。自20世紀(jì)以來(lái)，特別是20世紀(jì)下半葉后，肺癌的發(fā)病率和高死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。最近幾年的研究表明，肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后與其血管生成有著密切的關(guān)系。有研究提示新生血管的形成與腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖密切相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)許多新生血管因子，如VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、堿性成纖維生長(zhǎng)因子、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子等

2、，其中VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的一種新的作用較強(qiáng)和特異的血管調(diào)節(jié)因子。VEGF(vascularpermeabilityfactor,VPF)又稱血管通透因子，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、基膜水解和血管構(gòu)建的作用較強(qiáng)，且特異性高，是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用較強(qiáng)和特異的調(diào)節(jié)因子。本文就VEGF的結(jié)構(gòu)及其受體，主要生物學(xué)功能，以及與肺癌的關(guān)系特做如下綜述。1VEGF的結(jié)構(gòu)及分布VEGF是1989年由Ferrara等從垂體濾泡星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)液中首先純化出來(lái)的，并發(fā)現(xiàn)具有促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的活性［1］。與1983年Senger

3、等［2］從腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，能引起小靜脈對(duì)血液中大分子物質(zhì)通透性增高的血管通透因子，二者經(jīng)蛋白質(zhì)序列和基因分析證實(shí)其為同一基因，是由不同剪切方式產(chǎn)生的系列產(chǎn)物。人VEGF基因定位于第六對(duì)染色體的長(zhǎng)臂上，長(zhǎng)約14kb,由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子交替剪接構(gòu)成。VEGF是一種糖蛋白，分子量在34～45KD之間，由兩個(gè)分子量為17～22KD的相同亞基，通過(guò)二硫鍵形成二聚體，且只有以二聚體的形式存在才具有活性。各單體本身則無(wú)生物學(xué)活性。已發(fā)現(xiàn)的VEGF家族成員有6個(gè)，分別是：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-

4、C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）。VEGF廣泛分布于體內(nèi)各組織，如腦垂體、腎臟、腎上腺、卵巢等。在個(gè)體胚胎發(fā)育過(guò)程中，VEGF可能參與胚胎體內(nèi)血管的形成，在成人體內(nèi)不但參與了正常血管形成過(guò)程，而且分布在沒(méi)有明顯的新生血管形成的部位如成年個(gè)體的心臟、腦組織、肺組織、腎臟及骨骼肌中。2VEGF的受體及生物學(xué)功能locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,

5、1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcameVEGF家族是一種高度特異的血管內(nèi)皮有絲分裂原，通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，引起一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放多種細(xì)胞因子，刺激血管（淋巴管）內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移［3］。促進(jìn)新生血管及淋巴管生成，在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要作用，目前已發(fā)現(xiàn)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）有3種：分別是VEGFR

6、1(Flt-1)、VEGFR2(Flk-1/KDR)和Flt-4。屬于TPK受體超家族［4］。有含7個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)的胞外區(qū)，膜區(qū)及酪氨酸激酶區(qū)，均是跨膜受體，其共同特點(diǎn)是催化域內(nèi)有酪氨酸激酶插入?yún)^(qū)，該酪氨酸激酶的活性通過(guò)受體和配體結(jié)合后而激活，由受體自身磷酸化而引起細(xì)胞內(nèi)許多酶和其他反應(yīng)。已證實(shí)人類［5］VEGF的受體為200KD含激酶插入?yún)^(qū)的KDR和180KD的兩種，均屬于酪氨酸酶受體家族第三型，其共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：都含有一個(gè)由7個(gè)免疫球蛋白樣環(huán)組成的胞外區(qū)和一個(gè)短的跨膜區(qū)以及細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶。其結(jié)構(gòu)特

7、點(diǎn)是胞內(nèi)區(qū)段具有TPK活性區(qū)域，胞內(nèi)區(qū)是與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的結(jié)構(gòu)域，也是各種蛋白激酶的作用點(diǎn)和一些活性蛋白的結(jié)合區(qū)，當(dāng)受體和細(xì)胞因子結(jié)合時(shí)，受體的TPK可被激活，即受體本身可介導(dǎo)信號(hào)傳遞。跨膜區(qū)功能是連接胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)將受體錨定于細(xì)胞膜，其構(gòu)象的改變可能參與受體的信號(hào)傳導(dǎo)。VEGFR主要在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，當(dāng)然在其他少數(shù)細(xì)胞上也有表達(dá)，如滋養(yǎng)層細(xì)胞、單核細(xì)胞和腎小球細(xì)胞上有VEGFR-1的表達(dá)，在造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞上有VEGFR-2的表達(dá)，在某些瘤細(xì)胞上也有VEGFR-1或VEGFR-2的表達(dá)。不同的VEG

8、FR被VEGF活化后產(chǎn)生的效應(yīng)不同，活化VEGFR-1缺陷的細(xì)胞上的VEGFR-2,可產(chǎn)生細(xì)胞增殖的效應(yīng)，而活化VEGFR-2缺陷的細(xì)胞上的VEGFR-1,則產(chǎn)生細(xì)胞移行的效應(yīng)，說(shuō)明由VEGFR-1和VEGFR-2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)不同，但其機(jī)制尚不清楚。VEGF的主要生物學(xué)功能為：（1）選擇性增長(zhǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖并促進(jìn)血管形成；（2）升高血管尤其是微小血管的通透性，使血漿大分子外