抗乙型肝炎藥物研究進展

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1、抗乙型肝炎藥物的研究進展文獻綜述【摘要】HBV是嗜肝DNA病毒科的原型病毒，在宿主細胞核內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)進行復制。藥物治療慢性乙型肝炎多采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等方法，而抗病毒治療是其中最主要和關(guān)鍵的治療措施。已發(fā)現(xiàn)的抗HBV藥物種類十分有限，而且HBV傾向于不斷的突變從而能夠逃避特異性的抗HBV化合物的抑制作用，因此尋找有效的抗HBV藥物的研究任重道遠。世界衛(wèi)生組織估計全世界大約有20億乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染者，每年由于急慢性

2、HBV感染而死亡的人數(shù)達100萬[1]，2004年全球HBV慢性感染者達4億[2]，我國有1.2億HBV攜帶者。盡管許多國家實施在新生兒中接種疫苗的措施成功地阻止了HBV的垂直傳播，但全世界現(xiàn)在仍有3.5億的慢性乙型肝炎患者。尋找有效的抗HBV藥物的研究任重道遠，在過去的十年時間中研究者已發(fā)現(xiàn)一些新的治療HBV感染的對策。1.HBV復制的分子生物學HBV是嗜肝DNA病毒科的原型病毒，其基因組是一個部分雙鏈的DNA分子，有3.2kb?；蚪M有四個重疊的開放閱讀框，分別編碼外膜蛋白(pre-S/S)、核心蛋白(

3、precore/core)、聚合酶蛋白和X蛋白。HBV復制過程大約可分為4個階段：(l)HBV顆粒首先與細胞膜上的受體結(jié)合，脫去外膜進入細胞內(nèi)；(2)再經(jīng)衣殼蛋白的磷酸化而脫去衣殼，HBVDNA進入細胞核內(nèi)，并在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)變成超螺旋DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV轉(zhuǎn)錄的模板，它可轉(zhuǎn)錄生成mRNA；(3)cccDNA指導合成前基因RNA人并在細胞核外被衣殼包裹；以前基因RNA為模板，在細胞核外經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄合成HBVDNA負鏈，隨后合成HBV正鏈；(4)衣殼中的HBV由膜包裹后分泌到細胞外以完整的病毒顆

4、粒進入其他細胞，也可以重新脫去衣殼進入細胞核內(nèi)，以維持細胞核內(nèi)cccDNA的數(shù)量[3]。2.抗乙型肝炎藥物及作用機理目前抗乙肝病毒藥物主要包括兩大類，即免疫調(diào)節(jié)劑(包括干擾素和胸腺素等)和病毒抑制劑(包括阿行德福韋及拉米夫定等)。下面就主要應用的藥物做一locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(Wuzhensaidin

5、formationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame下介紹2.1免疫調(diào)節(jié)劑2.2.1α干擾素α干擾素(α-IFN)1992年，美國FDA批準α干擾素(IFNα)應用于治療慢性乙型肝炎病人，干擾素的作用機制主要包括直接抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。IFNα的抗病毒作用是通過激活細胞內(nèi)2’-5’寡核昔酸合成酶催化寡核昔酸合成，進而激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶，導致病毒mRNA裂解，阻止HBV復制。其免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)為促進肝細胞表達人類

6、白細胞抗原，從而促進受HBV感染的肝細胞被CD8+細胞毒淋巴細胞清除。最近發(fā)現(xiàn)IFNα還能抑制HBVDNA增強子1活性，從而抑制其復制[4]。2.2.2胸腺肽(Tα1)胸腺肽(Tα1)抑制HBV復制及ALT復常的療效與α-IFN相似，但起效速度慢于α-IFN，而有較強的后繼作用[5]。2.2.3豬苓多糖豬苓多糖對肝炎患者有減輕肝損傷、促進肝細胞再生及促使機體提前產(chǎn)生抗HBs抗體和增加滴度的作用，對細胞免疫也有增強作用，豬苓多糖合并乙肝疫苗可提高其療效。該療法優(yōu)點是無明顯副作用，價格低廉[5]。2.2核苷類藥

7、物核昔類似物的發(fā)展已經(jīng)引發(fā)了一場治療慢性乙型肝炎的革命。拉米夫定(lamivudine)和更新的核昔類似物阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)通過抑制HBVDNA多聚酶而阻斷HBV復制，它們的抗病毒活性不依賴宿主對HBV的免疫反應。新一代核昔類似物具有口服生物利用度高，患者耐受性好的特點，因而可以長期使用。近年來，核昔類抗病毒藥物的研究相當活躍，研究報道大量涌現(xiàn)，相繼推出了一系列高效低毒的藥物。核昔類HBV抑制劑可選擇性阻斷HBVRNA依賴的逆轉(zhuǎn)錄

8、或DNA依賴的DNA聚合，從而發(fā)揮抑制HBV復制的作用。這類化合物5’位首先在宿主細胞內(nèi)磷酸化，形成5’-三磷酸化物，進而在HBVDNA聚合酶的作用下與病毒DNA鏈末端相互作用，阻斷HBVDNA的復制。其選擇性在很大程度上依賴于其磷酸化代謝產(chǎn)物與HBVDNA聚合酶的親和力。其中以拉米夫定為常用抗乙肝藥物，拉米夫定(3TC)全稱是β-L-2’，3’-雙脫氧-3’-硫胞嘧啶核昔，是雙脫氧胞苷的結(jié)構(gòu)類似物，也是第一個被