沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用ppt課件

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1、沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用反應(yīng)停事件回放1957年德國(guó)制藥商Richardson-Merrell公司將沙利度胺作為一種新鎮(zhèn)靜劑藥、非處方用安眠藥同時(shí)在歐洲、南美以及加拿大等國(guó)上市具有低毒、無(wú)依賴性，又不像巴比妥酸鹽可用于自殺，同時(shí)還可用于減輕孕婦在懷孕初期的嘔吐反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)1960年以Kevadon為商品名申報(bào)美國(guó)FDA，由新任職的FrancesKelsey負(fù)責(zé)審批，她注意到反應(yīng)停對(duì)人有非常好的催眠作用，但動(dòng)物試驗(yàn)的催眠效果卻不明顯是否意味著人和動(dòng)物對(duì)這種藥物有不同的藥理反應(yīng)？有關(guān)該藥的安全性評(píng)估幾乎都來(lái)自于動(dòng)物試驗(yàn)，是否

2、可靠？凱爾西還注意到有醫(yī)學(xué)報(bào)告說(shuō)該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會(huì)感到手指刺痛該藥是否對(duì)孕婦也有副作用，是否會(huì)影響到胎兒的發(fā)育？Merrell答復(fù)說(shuō)，已研究了該藥對(duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題,但凱爾西堅(jiān)持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了Merrell的不滿，對(duì)她橫加指責(zé)和施加壓力1961年澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在Lancet上報(bào)告他接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種很罕見的畸形（海豹胎），而這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服過(guò)反應(yīng)停實(shí)際上這時(shí)歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個(gè)把他

3、們和“反應(yīng)?！甭?lián)系起來(lái)反應(yīng)停事件回放1961年11月起，“反應(yīng)停”在世界各國(guó)陸續(xù)被強(qiáng)制撤回，梅里爾公司也撤回了申請(qǐng)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡?guó)公司同意賠償12000例受害者的損失梅里爾公司在申請(qǐng)前的確研究過(guò)“反應(yīng)停”對(duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，但大鼠體內(nèi)缺少把“反應(yīng)停”轉(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體的酶，不會(huì)引起畸胎，“反應(yīng)?！钡母弊饔脛t發(fā)生于妊娠前3個(gè)月，即嬰兒四肢形成的時(shí)期，而梅里爾公司所試驗(yàn)的孕婦都是懷孕后期麥克布里德成了澳大利亞的英雄，頂住制藥公司的壓力的凱爾西則成了美國(guó)的英雄，為表彰她以一人之力避免成千上萬(wàn)的畸形嬰

4、兒在美國(guó)誕生，肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章反應(yīng)停事件回放美國(guó)國(guó)會(huì)在1962年通過(guò)法案強(qiáng)化藥物管理，授予FDA更多的權(quán)力，要求新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的試驗(yàn)，提供藥物副作用和中長(zhǎng)期毒性的數(shù)據(jù)，必須對(duì)至少兩種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)就在“反應(yīng)?！甭暶墙逯H，一名以色列醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)?！睂?duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑有很好的療效經(jīng)過(guò)34年的慎重研究之后，F(xiàn)DA于1998年批準(zhǔn)“反應(yīng)?！弊鰹橹委熉轱L(fēng)II型反應(yīng)（結(jié)節(jié)性紅斑）的藥物，美國(guó)成為第一個(gè)將“反應(yīng)停”重新上市的國(guó)家反應(yīng)停事件回放目前“反應(yīng)?！币丫硗林貋?lái)，90％被用于

5、治療癌癥病人，在美國(guó)的銷售額每年約2億美元“反應(yīng)?！敝禄录撬幬飳徟贫炔煌晟频漠a(chǎn)物，由于廠商急功近利，使全世界誕生了大約1.2萬(wàn)名畸形兒但這一悲劇也增強(qiáng)了人們對(duì)藥物毒副作用的警覺，完善了現(xiàn)代藥物的審批制度，近50年來(lái)類似的悲劇沒有再重演比悲劇更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教訓(xùn)，反而自欺欺人、文過(guò)飾非，繼續(xù)制造“龍膽瀉肝丸事件”等悲劇反應(yīng)停事件回放反應(yīng)停的致畸作用肢體畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia）無(wú)肢畸形（amelia）肢體發(fā)育不良（dysmelia，骨低塑性，無(wú)骨癥）外耳、眼、心、腹內(nèi)臟器先天性畸形1次服

6、藥50mg或25mg/日X2~3次即可Lancet,2004,363:169致畸性最危險(xiǎn)的時(shí)期是孕3~8周反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹胎畸形外周神經(jīng)?。糠磻?yīng)停的作用機(jī)理神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關(guān)抗血管新生效應(yīng)：抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達(dá)免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-?產(chǎn)生，調(diào)節(jié)多種IL和粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)Th免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換對(duì)反應(yīng)停藥效與不良反應(yīng)的新認(rèn)識(shí)藥效：抗血管形成（抗腫瘤）不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜（困倦）藥效：鎮(zhèn)靜（止吐）不良反應(yīng)：抗血管形成（致畸）La

7、ncet,2004,May29,363:1802-1811作用機(jī)制抑制TNF-α合成抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成協(xié)同刺激T細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖直接抗腫瘤活性反應(yīng)停的適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中重度紅斑結(jié)節(jié)型麻風(fēng)皮膚反應(yīng)MM文獻(xiàn)支持的腫瘤與AIDS適應(yīng)癥難治性多發(fā)性骨髓瘤難治性慢性移植物抗宿主病AIDS相關(guān)性惡液質(zhì)AIDS相關(guān)性皮膚粘膜潰瘍潛在的腫瘤學(xué)應(yīng)用AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤漿細(xì)胞白血病多種晚期實(shí)體瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）反應(yīng)停的禁忌癥孕婦及準(zhǔn)備妊娠的婦女對(duì)

8、反應(yīng)停過(guò)敏的患者不伴有慢性GVHD的異基因骨髓移植的受者中毒性表皮壞死患者ANKYLOSINGSPONDYLITISTNFa的作用TNFa是對(duì)AS各方面均有影響的強(qiáng)有力的細(xì)胞因子TNF?主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF?對(duì)AS炎癥和破壞過(guò)程起主要作用阻滯TNF?可引起其它促炎細(xì)胞因子（IL-1,IL-