資源描述：
《醫(yī)藥學(xué)醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文 單磷酸阿糖腺苷治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、湖南師范大學(xué)本科畢業(yè)論文考籍號：XXXXXXXXX姓名：XXX專業(yè)：醫(yī)藥學(xué)醫(yī)學(xué)論文題目：單磷酸阿糖腺苷治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展指導(dǎo)老師：XXX二〇一一年十二月十日關(guān)鍵詞：單磷酸阿糖腺苷Ara-AMPDNA病毒慢乙肝 單磷酸阿糖腺苷(arabinofuranosyladeninemonophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的單磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷類化合物。實驗和臨床均證實它能選擇性地抑制病毒DNA多聚酶(DNAP)與核糖還原酶，并能摻入病毒的核苷酸鏈抑制其延長，達(dá)到抑制DNA病毒復(fù)制的目的。它能抑制多種DNA病
2、毒，包括單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒(HBV)以及多種動物皰疹病毒和少數(shù)致癌RNA病毒等?，F(xiàn)介紹近幾年有關(guān)Ara-AMP藥理和臨床研究情況并重點(diǎn)介紹Ara-AMP治療慢性乙型肝炎(慢乙肝)的新進(jìn)展?！ ∫?、藥理學(xué)研究 (一)抗病毒機(jī)制 Ara-AMP主要作用是抑制病毒DNA的合成。Ara-AMP進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)及阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由Ara-ATP所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結(jié)合到病毒DNAP上，抑制了酶的活性及病毒DNA的
3、合成。同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性來抑制病毒DNA的合成，它還抑制病毒DNA末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶活性，使Ara-AMP摻入到病毒DNA中，并連結(jié)在DNA鏈3′-OH位置的末端，從而抑制了病毒DNA的合成。所以Ara-AMP既是病毒DNAP活性的抑制劑，又是病毒DNA合成的終止劑，雙重抑制病毒的復(fù)制，有效地達(dá)到抗病毒作用。 (二)藥物代謝動力學(xué) Ara-AMP靜脈點(diǎn)滴或肌內(nèi)注射后，可被血液和組織中腺苷脫氨酶代謝為阿糖次黃嘌呤(Ara-HX)，因此血液濃度很快下降。Ara-AMP的峰時：肌內(nèi)注射3小時，靜脈點(diǎn)滴為30分鐘。血漿半衰期(t1/2)為
4、(0.14±0.05)小時。Ara-AMP在各組織中濃度不同，在肝、腎、脾濃度最高，骨骼肌、腦內(nèi)濃度低，腦脊液內(nèi)的濃度為血漿濃度的35%～50%以上。約60%～80%的Ara-AMP以Ara-HX的形式從尿排出或以CO2形式隨呼吸排出。Ara-AMP的藥代動力學(xué)在正常人和慢乙肝患者中基本相同。 (三)藥效學(xué)試驗 廣州兒童醫(yī)院病毒室以細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行藥物抑制病毒試驗結(jié)果說明抑制DNA病毒生長的最低有效濃度為25μg/ml，而對細(xì)胞最高無毒作用濃度為500μg/ml，藥物選擇指數(shù)為20，效果及安全性均良好?！ ￡慀櫳海?］指出在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)有抑制
5、皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ型所致細(xì)胞病變的作用，半數(shù)有效濃度為30μg/ml,但對細(xì)胞毒性Ara-AMP比Ara-A小3.33倍，治療指數(shù)可達(dá)33.3倍。Ara-AMP對鴨肝炎病毒實驗感染的治療效果亦證明Ara-AMP有很好的抑制DHBVDNAP作用，但停藥后有一定回升?！ ?四)毒性試驗 急性毒性研究：靜脈點(diǎn)滴LD50為(1227±88.0)mg/kg,肌內(nèi)注射LD50為(3155±78.0)mg/kg?！ ￠L期毒性研究：用Beagle種犬肌內(nèi)注射Ara-AMP15～70mg/kg，共6個月，其血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)及心電圖等指標(biāo)均在正常范圍。尸檢結(jié)果未見
6、異常的藥物毒性損傷，說明Ara-AMP在每天肌內(nèi)注射70mg/kg以下不會出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，此劑量為臨床平均劑量的10倍，故臨床應(yīng)用是安全的?！ 游镌囼炞C明Ara-AMP無致畸、致突變作用，每天應(yīng)用300mg/kg以下不會引起大鼠致畸效應(yīng)，高劑量對胚胎發(fā)育可能有一些影響。 二、臨床應(yīng)用 (一)局部應(yīng)用 治療HSV角膜炎、角膜創(chuàng)傷及CMV視網(wǎng)膜炎有效，局部用于生殖器皰疹和唇皰疹等疾病亦有效?！ ?二)全身應(yīng)用 治療HSV腦炎、新生兒HSV感染、帶狀皰疹、CMV感染、水痘及EBV感染有效?！ ?三)治療HBV感染 體外及動物體內(nèi)試驗對乙肝病毒的
7、復(fù)制有一定的抑制作用，能使HBeAg陰轉(zhuǎn)或DNAP下降或消失。 臨床研究已進(jìn)行了多年，取得了較好的臨床療效。1980年Wellers［2］報告應(yīng)用Ara-AMP治療慢乙肝6例，每天靜脈點(diǎn)滴或肌內(nèi)注射Ara-AMP10～15mg/kg，用7～14天后DNAP下降，但停藥后又回升。1982年他應(yīng)用同法治療8例慢乙肝患者，結(jié)果所有患者停藥時DNAP均下降，停藥后5例回升，3例用小劑量維持一段時間，DNAP持續(xù)下降。Trepo［3］對37例慢乙肝患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，Ara-AMP每天5～10mg/kg，共28天，治療結(jié)束時HBeAg或DNAP消失率治
8、療組為55%(10/18)，對照組為26%(5/19)。國外研究結(jié)果目前仍有分歧。Hoofnagle［4］總結(jié)了6篇Ara-AMP治療慢
