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1、環(huán)氧化酶抑制劑抗腫瘤作用的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶2抑制劑是非甾體類抗炎藥的一種，除了具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用之外，最近的研究發(fā)現(xiàn)它們還具有抗腫瘤的作用，流行病學(xué)及動物實(shí)驗(yàn)研究證明，環(huán)氧化酶2抑制劑可降低腫瘤的發(fā)生率并預(yù)防腫瘤的形成〔1〕，而且研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)切除后使用環(huán)氧化酶2抑制劑可以明顯抑制肺癌的復(fù)發(fā)和全身的轉(zhuǎn)移〔2〕。TanakaT〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌鼠模型中給予臨床適當(dāng)劑量的環(huán)氧化酶2抑制劑將會有效的抑制小腫瘤的生長，而且在切除后的模型中使用羅非昔布會顯著抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。本文重點(diǎn)對環(huán)氧化酶2抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋
2、亡，抑制腫瘤侵襲，轉(zhuǎn)移及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。環(huán)氧化酶2抑制劑屬于非甾體類抗炎藥，在許多正常組織如胃、腸、腎和血小板等中存在COX1的表達(dá)。在大多數(shù)組織中COX2幾乎無表達(dá)或表達(dá)極少；但是在炎癥部位和腫瘤組織中COX2表達(dá)顯著增加。已經(jīng)證實(shí)，在許多種屬的胃腸道組織中有COX異構(gòu)體表達(dá)，COX1可維持正常胃腸道粘膜的完整性。COX2參與炎癥機(jī)理均通過花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素所介導(dǎo)。腫瘤生長也需要前列腺素介導(dǎo)。 1環(huán)氧化酶2抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及相關(guān)機(jī)理11環(huán)氧化酶2抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡腫瘤的生長與腫瘤細(xì)胞的凋亡關(guān)系密切，大量研究表明
3、環(huán)氧化酶2抑制劑能夠誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡。MoalicS〔4〕等用選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑NS398作用于同類型的三種腫瘤細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NS398產(chǎn)生明顯的抗細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)早期凋亡的作用。RobertsEG〔6〕等用羅非昔布和NS398分別2種乳腺癌細(xì)胞和2種前列腺癌細(xì)胞24、7h后，用噻唑藍(lán)染色檢測細(xì)胞抑制率，結(jié)果所有腫瘤細(xì)胞生長被顯著的抑制，抑制呈劑量依賴型。羅非昔布通過誘導(dǎo)凋亡來抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。Chen,PY〔7〕等用塞來昔布、尼美舒利治療鼻咽癌細(xì)胞系，MTT法觀察Cox2抑制劑對鼻咽癌細(xì)胞系的增殖活性的影響。用流式細(xì)胞儀
4、，電泳檢測細(xì)胞凋亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)塞米昔布、尼美舒利可以明顯抑制3種鼻咽癌細(xì)胞系的增殖，尼美舒利濃度在分別為182、78、175μm時對SUNE、CNE1、CNE2達(dá)到半數(shù)抑制率。而塞來昔布濃度為72、81、76μm對上述3種細(xì)胞達(dá)到半數(shù)抑制率，可見相同摩爾濃度下塞來昔布的抑制效果明顯高于尼美舒利，且抑制呈現(xiàn)時間依賴型和劑量依賴型和劑量依賴型。塞來昔布、尼美舒利阻滯SUNE和CNE1細(xì)胞系于G2/M，凋亡形態(tài)和凋亡帶明顯。塞來昔布、尼美舒利是通過抑制細(xì)胞周期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而達(dá)到阻滯細(xì)胞增殖的。12環(huán)氧化酶2抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的相關(guān)機(jī)理
5、121環(huán)氧合酶2介導(dǎo)理論COX是生物合成PGE類的限速酶，有2個亞型COX1和COX2。COX2在炎癥和腫瘤組織中表達(dá)強(qiáng)度比COX1高，提示COX2的表達(dá)與腫瘤發(fā)生有關(guān)。COX2對癌癥的重要作用除了與COX2調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和凋亡密切相關(guān)外，還與其可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的黏附血管生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶的功能有關(guān)。研究已知環(huán)氧化酶2誘導(dǎo)型基因，可被缺氧、損傷、炎癥、細(xì)胞因子、生長因子、有絲分裂原及腫瘤促進(jìn)因子等多種因素誘導(dǎo)產(chǎn)生，是非甾體類抗炎藥抗炎作用的靶基因。COX2基因表達(dá)的蛋白被認(rèn)為是一種原癌蛋白。這種蛋白可以促進(jìn)PGE2高表達(dá)，而PG
6、E2可以刺激誘導(dǎo)腫瘤血管增生，抑制局部免疫功能，調(diào)節(jié)多種信號傳導(dǎo)途徑而影響細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長〔5~9〕。很多研究表明，COX2選擇性抑制劑在由化學(xué)誘導(dǎo)劑所致的多發(fā)腸腫瘤的鼠模型中，可抑制71%腸腫瘤的發(fā)生，在偶氮甲烷所致的鼠大腸癌模型中，可使大腸癌的發(fā)生率和數(shù)量分別減少93%和97%，并抑制結(jié)腸異常腺管灶的形成〔10〕。12非環(huán)氧化酶2理論環(huán)氧化酶2抑制劑對腫瘤細(xì)胞的抑制作用的機(jī)理還有很多爭論〔11〕。有些研究表明環(huán)氧化酶2抑制劑抗腫瘤增殖和誘導(dǎo)凋亡作用機(jī)理中均涉及到COX2依賴和非COX2依賴途徑〔12、15〕，并不完
7、全依賴COX2，另外還有獨(dú)立的過程，在此過程中合成PGE途徑是不重要的。甲氨磺酰對HT29和S／KS細(xì)胞系的抗增殖作用有劑量依賴性，它不影響細(xì)胞的周期，即使沒有COX2蛋白的表達(dá)也能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡〔16〕。PatelMI〔17〕等使用塞來昔布和羅非昔布兩種環(huán)氧化酶2抑制劑作用于PC3和LNCaP兩種前列腺癌細(xì)胞系來觀察體外其對細(xì)胞生長的抑制效應(yīng)，使用塞來昔布評估移植模型的抑制效應(yīng)。結(jié)果兩種細(xì)胞中同時檢測到COX1，卻沒有COX2。在25~50μm塞來昔布體外抑制細(xì)胞的生長；然而羅非昔布在此濃度對腫瘤細(xì)胞無抑制作用。塞來昔布誘導(dǎo)G(
8、1)期阻滯，阻滯脫氧核糖核酸合成。塞來昔布對PC3移植腫瘤的抑制呈現(xiàn)劑量依賴型，但沒有導(dǎo)致瘤內(nèi)前列腺素E(2)的降低血漿濃度在237~570μm時可以阻礙實(shí)體腫瘤的生長，這與體外需要抑制腫瘤細(xì)胞的濃度相當(dāng)。最高濃度的塞來昔布使腫瘤體積
