毒性作用機(jī)理PPT課件

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1、毒性作用機(jī)理1毒性作用機(jī)理研究探討外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體作用的機(jī)理是毒理學(xué)的重要理論基礎(chǔ)，又稱機(jī)理毒理學(xué)，涉及到許多基礎(chǔ)學(xué)科如生理學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)等。中毒機(jī)理是目前毒理學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，因?yàn)檠芯慷拘宰饔脵C(jī)理對(duì)闡明毒物的毒作用部位、毒作用過程乃至探討早期中毒診斷指標(biāo)、中毒防治和發(fā)展新的檢測(cè)技術(shù)等都有很大的理論意義和實(shí)際價(jià)值。2毒性作用機(jī)理研究可從兩個(gè)方面研究中毒機(jī)理：1.確定生物大分子靶點(diǎn)：即何種生物大分子是外源性化學(xué)物質(zhì)的靶點(diǎn)；2.分離活性代謝產(chǎn)物。3活性代謝產(chǎn)物分類：a.親電子反應(yīng)物按親電子反應(yīng)物與谷骯

2、甘肽(GSH)結(jié)合情況可分為2類：易與GSH結(jié)合，使體內(nèi)GSH濃度明顯下降，當(dāng)降低到一定水平時(shí)即出現(xiàn)毒性；不易與GSH結(jié)合，因而染毒前耗竭動(dòng)物體內(nèi)的GSH，對(duì)該種外源性化學(xué)物質(zhì)的毒性影響甚??；b.自由基；c.活性氧：超氧化陰離子自由基單線態(tài)氧羥自由基過氧化氫毒性作用機(jī)理研究4毒性作用機(jī)理研究臟器水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水分子水平從不同層次解釋中毒機(jī)理5毒性作用機(jī)理研究1.從臟器水平解釋中毒機(jī)理器官特異性或親和性：許多外源性化學(xué)物質(zhì)能特異性地?fù)p傷某一臟器。如3－甲基呋喃、百草枯和丁基羥基甲苯：肺組織三氟氯乙烯、P－氨基苯酚：腎臟尿嘌呤：胰腺細(xì)

3、胞四氯化碳、醋氨酚：肝臟6毒性作用機(jī)理研究臟器特異性的機(jī)理尚不十分明了，與下列因素有關(guān)：與外源性化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的分布和蓄積有關(guān)甲基汞能通過血腦屏障，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有毒性百草枯在肺臟大量蓄積，造成肺臟損傷與器官的敏感性有關(guān)神經(jīng)元和心肌不能進(jìn)行無(wú)氧代謝，對(duì)缺氧狀態(tài)特別敏感與生物轉(zhuǎn)化有關(guān)多種有機(jī)氟在體內(nèi)代謝后游離出氟離子對(duì)腎臟有毒與某些酶，特別是與解毒有關(guān)的酶的臟器分布有關(guān)人類眼中缺少將甲醛變?yōu)榧姿岬拿福劬?duì)甲醛的毒性敏感其他因素毒物的器官特異性可能是因?yàn)槿鄙俦匦璧男迯?fù)機(jī)制。如N-甲基－N－硝基脲對(duì)大鼠引起的腫瘤主要在腦部，偶見于腎，但從不在

4、肝臟。7毒性作用機(jī)理研究2.從細(xì)胞水平解釋中毒機(jī)理（1）細(xì)胞內(nèi)酶系或某些化學(xué)組分的差異。同一臟器的同一類型細(xì)胞對(duì)同一種外源性化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)也有很大的差異。（2）細(xì)胞間隙交流抑制細(xì)胞間隙是細(xì)胞間進(jìn)行交流的一種方式，由蛋白質(zhì)構(gòu)成。許多致癌物質(zhì)如TPA（巴豆油提煉物）、DDT等都能抑制細(xì)胞間交流，從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)與發(fā)育的調(diào)控的作用，使腫瘤啟動(dòng)細(xì)胞能表到為腫瘤表達(dá)型。8毒性作用機(jī)理研究3.從亞細(xì)胞水平解釋中毒機(jī)理采用電鏡技術(shù)觀察細(xì)胞器損傷是研究中毒機(jī)理的重要手段。如CCl4中毒后半小時(shí)就可出現(xiàn)微粒體受損，十幾小時(shí)后才觀察到肝細(xì)胞微粒體的損傷，

5、表現(xiàn)為線粒體腫脹。9毒性作用機(jī)理研究4.從分子水平解釋中毒機(jī)理優(yōu)點(diǎn)：為解釋不同外源性化學(xué)物質(zhì)的中毒機(jī)理提供某些共同規(guī)律，而其他水平解釋幾乎是各有各的中毒機(jī)理；著眼于解釋毒物的啟動(dòng)作用，而其他水平只是解釋現(xiàn)象；為研究解毒藥物提供了有效的方法。10毒性作用機(jī)理研究4.從分子水平解釋中毒機(jī)理3種中毒機(jī)理學(xué)說(shuō)：（1）共價(jià)結(jié)合學(xué)說(shuō)：共價(jià)結(jié)合是指外源性化學(xué)物質(zhì)與（或）其他活性代謝產(chǎn)物和機(jī)體的重要生物大分子進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，改變生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能，從而引起一系列病理生理變化。根據(jù)生物大分子的種類，共價(jià)結(jié)合分為一下幾種：外源性化學(xué)物質(zhì)與（或

6、）其他活性代謝產(chǎn)物與核酸、蛋白質(zhì)、酶、酯、脂質(zhì)的共價(jià)結(jié)合，致死合成與致死摻入等。（2）自由基學(xué)說(shuō)：自由基是具有奇數(shù)電子的分子，主要由于化合物的共價(jià)鍵發(fā)生勻裂而產(chǎn)生。11毒性作用機(jī)理研究（3）細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說(shuō)：鈣離子是機(jī)體的第二信使之一。在細(xì)胞外液的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)濃度。細(xì)胞內(nèi)鈣離子主要分布于細(xì)胞液、線粒體合微粒體。在細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)、線粒體內(nèi)和微粒體內(nèi)都存在鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。具有氧化性應(yīng)激作用的毒物，如t-丁基過氧化物與甲萘醌等，首先引起細(xì)胞蛋白巰基與非蛋白巰基的衰竭，鈣泵受抑制，導(dǎo)致胞液鈣濃度升高，從而繼發(fā)多種功能紊亂。12毒性作用機(jī)理研

7、究研究毒性機(jī)理的思路與步驟1.區(qū)分是化學(xué)物本身還是其代謝產(chǎn)物引起的毒性2．毒性與代謝產(chǎn)物之間是否有平行關(guān)系?與哪一種代謝產(chǎn)物有平行關(guān)系?3.了解外源性化學(xué)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化點(diǎn)與毒性作用的關(guān)系4．驗(yàn)證所設(shè)想的代謝產(chǎn)物是否能產(chǎn)生所設(shè)想的毒性5．外源性化學(xué)物質(zhì)與(或)其活性代謝產(chǎn)物是否能直接打擊體內(nèi)正常中間代謝產(chǎn)物或輔基而使之耗竭6．從分子水平考慮中毒機(jī)理13研究毒性機(jī)理的思路與步驟1.區(qū)分是化學(xué)物本身還是其代謝產(chǎn)物引起的毒性比較不同種屬LD50與LC50，如有顯著差異——代謝物；用MFOS誘導(dǎo)劑與抑制劑觀察毒性變化情況誘導(dǎo)后毒性顯著增加者為代

8、謝產(chǎn)物中毒的可能性大；如用肝MFOS抑制劑后，毒性增大者，為外源性化學(xué)物質(zhì)本身引起的中毒可能性較大。14研究毒性機(jī)理的思路2．毒性與代謝產(chǎn)物之間是否有平行關(guān)系?與哪一種代謝產(chǎn)物有平行關(guān)系?(1)觀察毒性與各種代謝產(chǎn)物的濃