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1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文炎性因子在腰椎間盤退變機(jī)制中的作用姓名：葉偉申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：劉尚禮20060515中山大學(xué)博士學(xué)位論文炎性因子在腰椎間盤退變機(jī)制中的作用專業(yè)：外科學(xué)博士生：葉偉導(dǎo)師：劉尚禮教授中文摘要下腰痛是骨科常見病與多發(fā)病。在下腰痛患者中，大約有40％是由椎間盤退變(Intervertebraldiscdegeneration，IDD)引起的。目前，臨床上雖有保守治療、椎間盤切除或／和脊柱融合術(shù)等手術(shù)治療等多種方式治療由IDD引起的疾病，但其最終并不能阻止IDD的發(fā)生，從而從根本上
2、治療該類疾病。究其原因，主要是由于對IDD發(fā)生機(jī)制的不完全了解。目前，椎間盤退變機(jī)制的相關(guān)研究主要集中于椎間盤的生物力學(xué)改變、自身免疫因素和營養(yǎng)障礙等方面，對于椎間盤退變過程中的炎性因素，雖有研究，但并不透徹。根據(jù)在人體內(nèi)功能的不同，炎性因子可分為促炎因子和抗炎因子兩大類。其中促炎因子包括IL一1、IL一6、TNF—Q等，抗炎因子則包括IL-4、IL一10等。研究表明在正常與退變的椎間盤中，同時(shí)存在著上述兩類因子的表達(dá)，而且抗炎因子IL一1、IL一6、TNF．Q等在椎間盤退變的過程中，對椎間盤基質(zhì)的合成與分解、炎
3、癥反應(yīng)和椎間盤細(xì)胞凋亡等三方面起著重要的作用。在椎間盤基質(zhì)的合成與分解方面，IL．1Q可使纖維環(huán)細(xì)胞的蛋白多糖合成減少和釋放增加，亦可促進(jìn)髓核基質(zhì)中蛋白多糖的降解。IL一1B可減少纖維環(huán)細(xì)胞蛋白多糖的合成，且可促進(jìn)髓核細(xì)胞產(chǎn)生MMP一2和MMP一3從而加速蛋白多糖的降解。IL一6可刺激椎間盤纖維環(huán)細(xì)胞中蛋白多糖的合成，但對髓核細(xì)胞中蛋白多糖的合成沒有明顯的作用。TNF—Q則可降低髓核細(xì)胞蛋白多糖、II型膠原基因的表達(dá)，減少蛋白多糖、II型膠原合成和促進(jìn)蛋白多糖等的降解。在炎癥反應(yīng)方面，IL．1促進(jìn)椎問盤合成NO、
4、IL一6和PGE2，TNF—Q則可促進(jìn)髓核細(xì)胞MMP—l、MMP．3、MMP一13、ADAM—TS4和ADAM—TS5等的產(chǎn)生。在椎間盤中的細(xì)胞凋亡方面，IL一1可炎性因子在腰椎間盤退變機(jī)制中的作用導(dǎo)師：劉尚禮教授博士生：葉偉促進(jìn)NO的產(chǎn)生，從而促進(jìn)髓核、纖維環(huán)細(xì)胞的凋亡。然而，對抗炎因子在椎問盤中作用及促炎因子與抗炎因子在椎間盤中平衡關(guān)系的研究則未見報(bào)道。而且，椎間盤作為一“三明治”結(jié)構(gòu)復(fù)合體，軟骨終板退變亦是椎間盤退變的重要原因，有關(guān)炎性因子在軟骨終板退變過程中的作用研究亦未見報(bào)道。另外，有研究報(bào)道IDD及椎
5、間盤疾病(1umbardiscdisease，LDD)與遺傳因素有關(guān)，作為與椎間盤退變過程中基質(zhì)改變有關(guān)的重要細(xì)胞因子——炎性因子基因位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性亦與IDD及LDD有關(guān)，其中，在芬蘭人群中，IL．1Q基因坷89T>C位點(diǎn)中TT表型者椎間盤突出發(fā)生率為CC表型者的3倍；IL一1B基因+3954C>T位點(diǎn)中TT或CT表型者椎間盤突出發(fā)生率亦較CC表型者高；IL．1Q基因一889T>C、IL．1B基因+3954C>T和IL．1Ra基因+1887C>T位點(diǎn)同時(shí)分別存在TT、TT和CC表型時(shí)椎間盤突出的發(fā)生率亦稍高，
6、但兩兩同時(shí)存在則無此關(guān)聯(lián)。而且，．IL一1Q基因。889T>C、IL—IRa基因+1812G>A和IL—lB基因+1954C>T位點(diǎn)中分別出現(xiàn)C、A和C等位基因時(shí)與椎間盤源性腰腿痛的發(fā)生率或嚴(yán)重程度有關(guān)；IL一6基因啟動(dòng)子彤7G>A、’572G>C和J74G>C、5號外顯子+1’T>A位點(diǎn)為GGGA聯(lián)合表型時(shí)，椎間盤源性腰腿痛的發(fā)病率亦增加。但是，人種的不同，疾病的遺傳信息并不同，對漢族人椎間盤退變炎性因子相關(guān)基因的研究則未見報(bào)道。本課題旨在研究退變髓核組織中，促炎因子與抗炎因子的表達(dá)變化以及炎性因子對體外培養(yǎng)的
7、兔軟骨終板細(xì)胞的作用，從而更深一步的了解椎間盤退變的作用機(jī)制，同時(shí)我們研究了IL一1、IL一6、TNF—Q基因單核苷酸多態(tài)性情況與漢族人IDD及LDD的關(guān)系，從而補(bǔ)充了漢族人LDD的遺傳學(xué)基礎(chǔ)的研究。第一部分：促炎因子與抗炎因子在退變髓核組織中的表達(dá)及其臨床意義目的：觀察促炎因子IL一6、TNF—Q及抗炎因子IL一4在退變髓核組織內(nèi)的表達(dá)，并探討其臨床意義。方法：收集30例單節(jié)段椎間盤突出癥患者及10例經(jīng)前路松解手術(shù)的特發(fā)性脊柱側(cè)彎患者的髓核組織，術(shù)前患者臨床癥狀嚴(yán)重程度均予Oswestry動(dòng)能障礙指數(shù)(Oswe
8、strydisabilityindex，ODI)評定，23例行MRI檢查的患者，根據(jù)Schneiderman分級評定椎間盤退變程度，術(shù)后應(yīng)用ELISA測定髓核組織中IL-6、TNF．O和IL一4的含量。結(jié)果：退變髓核中IL一6的含量．較對照組高、TNF—Q的含量亦較對照組高(P
