藥物代謝相互作用

《藥物代謝相互作用》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。

1、藥物代謝相互作用劉曉東一、相互作用事件藥物相互作用可以導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，中止研究、處方限制和拆出市場(chǎng)等。CYPs是主要的代謝酶。CYP活性變化改變藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，引起許多臨床上藥物相互作用病例。1Mibefradil事件在1998年6月中旬，一名88歲64kg的老人，除了血壓高外，沒(méi)有其他疾病。盡管在兩天前已經(jīng)停服Mibefradil，在服用美托洛爾和維拉帕米緩釋片后，仍然出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。心率只有41次，血壓59/30和竇性動(dòng)過(guò)緩癥狀，導(dǎo)致Mibefradil-verapamil事件。有4例類似的報(bào)道，一例死亡

2、。2.氟羅西泮在正常人中,每日100mg氟羅西泮（fluoxetine）連續(xù)4天，第四天服用4mgtizanidine，結(jié)果顯示與安慰劑比較，氟羅西泮使tizanidine的AUC增加33倍，Cmax增加12-倍，半衰期1.5小時(shí)延長(zhǎng)到4.3小時(shí)，伴隨藥效學(xué)如收縮血壓(-35mmHg),舒張壓(-20mmHg)顯著改變,尤其是舒張壓低于80mmHg，達(dá)到警戒水平。Fig1.Mean±SDplasmaconcentrationsoftizanidinein10healthyvolunteersaftersingleorald

3、oseof4mgtizanidineaftertreatmentwithplaceboor100mgfluvoxamineoncedailyfor4days.3.一些CYPs活性誘導(dǎo)，增加藥物代謝，降低藥物濃度導(dǎo)致治療失敗或增加毒性代謝產(chǎn)物形成的危險(xiǎn)。如利福平為典型的藥酶誘導(dǎo)劑,增加多種酶的活性,加速藥物代謝,利福平與阿片類藥物-美沙酮合用,由于加速該藥代謝,有70%合用利福平時(shí)出現(xiàn)戒斷癥狀,必須增加美沙酮的劑量才能防止戒斷癥狀發(fā)生。每天450mg利福平治療6天使nilvadipine的AUC降低97%,利福平幾乎使nil

4、vadipine治療作用消失.類似如非羅地平,尼莫地平,尼索地平。二、代謝抑制1．抑制劑的分類1）快速可逆性抑制劑2）慢性可逆性復(fù)合物形成（MI-complex）3）機(jī)制性抑制（Mechanism-Based(Suicide)Inhibition4）其他1.快速可逆性抑制劑該類抑制劑快速可逆性地與酶結(jié)合，表現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性酶抑制特性.抑制程度取決于底物/抑制劑與酶的結(jié)合力,底物/抑制劑濃度。抑制程度用抑制指數(shù)（inhibitionindex）表示。相應(yīng)酶的底物。紅霉素的去甲基代謝抑制指數(shù):在有抑制劑和沒(méi)有抑制劑存在下，內(nèi)

5、在清除率的比值。它的大小與抑制劑濃度/抑制常數(shù)Ki的比有關(guān)。強(qiáng)的抑制劑有唑類抗真菌藥物和第一代HIV蛋白酶抑制劑。Ki小與1?Mol/L的抑制劑可以認(rèn)為是強(qiáng)效的抑制劑。2.慢性可逆性復(fù)合物形成一些藥物通過(guò)形成光譜可以檢測(cè)到的，與血紅素蛋白結(jié)合的非活性復(fù)合物。這些化合物往往是CYP450的底物，需要代謝形成中間產(chǎn)物，不可逆地與CYP450結(jié)合，結(jié)合物物代謝活性，導(dǎo)致酶活性消失，總有效活性酶降低。N-烷基化類藥物，在體外通常在先與微粒體共溫孵一段時(shí)間后，抑制作用更強(qiáng)。主要由于這類抑制劑先氧化成亞硝基烴類似物，后者與CYPs分子

6、中的亞鐵血紅素形成慢可逆性復(fù)合物.對(duì)于這種機(jī)制的抑制劑，導(dǎo)致體外結(jié)果低估體內(nèi)結(jié)果。在體外，紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類為中等程度的抑制劑,但在體多劑量使用這類藥物后，顯著抑制tacrolimus，茶堿，環(huán)孢素和特非拉丁的代謝。如血漿中紅霉素的峰濃度約為5–6?Mol/L，低于Ki值（16–194?Mol/L）。一般認(rèn)為紅霉素等在體內(nèi)抑制效應(yīng)是屬于這類機(jī)制，而不是快速可逆抑制的。也可以解釋某些抑制劑如地爾硫桌等藥物體內(nèi)外結(jié)果的矛盾盡管這種抑制機(jī)制是可逆的，但復(fù)合物壽命相當(dāng)長(zhǎng)，酶活性的恢復(fù)需要一段時(shí)間，也可以解釋為何有些抑制劑已經(jīng)消失，

7、但抑制效應(yīng)仍然存在。胺類化合物CYPs抑制復(fù)合物形成一些通過(guò)慢可逆性酶復(fù)合物形成的抑制劑Nitrogenouscompounds：Amphetamine，Benactyzine，Dapsone，Cimetidine，Desimipramine，2-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate(SKF525A)，2,5-dimethoxy-4-methylamphentamine(STP)，Diphenylhydramine，F(xiàn)enfluamine，Isoniazid，Methadone，Me

8、thamphetamine，Nortriptyline，Oleandomycin，Phenmetrazine，Propoxyphene，Sulfanilamide，TriacetyloleandomycinNo-Nitrogenouscompounds：Isosafrole，Piperonylbutox