新型藥物噁唑類中間開發(fā)研究可行性報告

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1、新型藥物噁唑類中間體開發(fā)研究可行性報告鄭州大學(xué)鄭州銀通環(huán)保技術(shù)有限公司2004年8月18日1．概述（R）-N-（3-氟-4-嗎啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基丁酸酯是新一代噁唑酮類抗菌藥Linezolid的重要中間體。Linezolid是一種最新的全合成化學(xué)抗菌藥物。Linezolid的化學(xué)名稱為（R）-N-（3-氟-4-嗎啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基—乙酰胺。Linezolid是20世紀90年代，由pharmacia∝Upjohn公司，首先研制成功。并于2000年4月18日在美國已批準上市，Li

2、nezolid是第一個應(yīng)用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，該藥結(jié)構(gòu)和作用機制獨特,不易產(chǎn)生耐藥性。美國有關(guān)機構(gòu)進行了2000多種病菌實驗與相關(guān)性能評價表明:Linezolid具有廣譜抗菌、劑量小,毒性小、副作用少。突出優(yōu)點是：很少產(chǎn)生較叉耐藥性,高度有效，特別是目前現(xiàn)有的抗菌藥物不能有效抑制的細菌，如甲氧西林耐藥金葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎球菌，耐萬古霉素腸球菌等具有良好的抗菌效果。Linezolid從早期來抑制革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)的合成，他束縛了23S粒核糖RNA并阻止70S核糖體的生成。70S

3、核糖體的生成對RNA變形和蛋白質(zhì)合成時非常重要的。該藥物在口服1-2小時被快速徹底的吸收，并達到血漿濃度的峰值。雖然食物可以縮短達到最高濃度的時間，但整個曲線下的持續(xù)面積與有無食物無關(guān)。因此它可以隨食物或不隨食物服用。臨床證明，Linezolid經(jīng)靜脈注射或口服后，對抑制萬古霉素的腸霉素（VRE）傳染病的徹底治愈占97%，并且對治療芐甲基噁唑青霉素的黃葡萄糖引起的肺炎，頑固或非頑固的皮膚炎以及皮膚組織的傳染病有明顯的療效。作為第一類阻止早期革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素。Linezolid有著廣闊的發(fā)

4、展前景，Linezolid不僅用于治療耐多種藥物的G＋菌和結(jié)核桿菌感染。而且對耐萬古酶素腸球菌（VRE）引起的菌血病，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的肺炎、皮膚感染，以及耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）引起的菌血病有良好的療效被認為是一種極具應(yīng)用價值的新型抗菌劑。最近國內(nèi)也開始了對該藥性能方面的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物抗菌譜廣，抗菌活性強，細菌對這種藥物與其它類合成藥之間無交叉耐藥性，而且還未發(fā)現(xiàn)病菌對此類藥物的抗藥性，因此，可以判定Linezolid將會在近年內(nèi)被推廣，并且會成為抗生素類的主打藥物，

5、但國內(nèi)沒有進行這方面的研究。目前世界上許多發(fā)達國家如日本、法國、德國等正在大力進行噁唑烷酮類藥物的研究，因此研究Linezolid中間體對我國噁唑烷類藥物開發(fā)具有推動作用。1．項目的社會意義、進展及必要性抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用是２０世紀醫(yī)藥領(lǐng)域最偉大的成就之一。到目前為止，經(jīng)常用于臨床的制劑也有２５０多種，這些藥物在人類與致病微生物的斗爭中起到了舉足輕重的作用。早在19世紀之處，曾經(jīng)橫行一時的梅毒、肺結(jié)核、鼠疫以及戰(zhàn)爭創(chuàng)傷感染奪取了無數(shù)人的生命。由于抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用，挽救了無數(shù)的生靈?？咕幙梢苑Q做

6、人類健康的“守護神”。但是，多年來發(fā)生了抗菌藥的過度使用甚至濫用?？茖W(xué)研究早已證實，致病細菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素Ｇ的耐藥率，在２０世紀４０年代僅為１％，至２０世紀末就超過了９０％；由淋球菌感染所致的淋病原本經(jīng)青霉素Ｇ治療可望迅速痊愈，如今６０％的淋球菌都對之產(chǎn)生了耐藥性?！版溍顾兀悷熾拢Ｆ健痹敲麧M天下的治療肺結(jié)核的“三劍客”，但如今許多醫(yī)生都看到了一個殘酷的現(xiàn)實：結(jié)核桿病菌出現(xiàn)了多重耐藥性，許多結(jié)核病病

7、人的病情根本得不到控制。如何解決細菌的耐藥性呢？首先必須控制抗菌藥的過度使用問題。國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司司長白慧良在召開的“全球化與中國醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)”論壇上表示：從2004年7月1日起，全國所有零售藥店必須憑醫(yī)生處方銷售抗菌藥。這是我國實施的控制抗菌藥濫用問題的具體措施，實施這一措施可以有效的控制細菌的耐藥性發(fā)展速度。但是，細菌的耐藥性隨著藥物的長期使用，總會出現(xiàn)。必須開發(fā)新的抗菌藥才能抵御細菌的侵害是當前國際國內(nèi)醫(yī)藥界認真研究的重要課題。Linezolid是第一類阻止革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗

8、生素，對革蘭氏陽性菌原體的蛋白質(zhì)合成有著獨特的抑制作用，它可以束縛23S核糖體RNA并阻止70S核糖體的生成。由于Linezolid具有抗菌活性強、抗菌譜廣，而且它其它抗生素無交叉抵抗作用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)病菌對該藥的耐藥性，因此近年來，其藥物合成成為研究熱點之一。3.項目承擔單位的實施項目的優(yōu)勢與風險（1）技術(shù)力量強：鄭州大學(xué)綠色化工研究所技術(shù)力量雄厚，梯隊結(jié)構(gòu)合理。參加本項目的研究人員包括了三名博士研究生，兩名碩士研究生。教授一名，高級工程師兩名，工